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類器官培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC

類器官是指在結(jié)構(gòu)和功能上都類似來(lái)源器官或組織的模擬物，通過(guò)取特定器官的干細(xì)胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化，能獲得微型的器官樣的三維培養(yǎng)物，在體外模擬人體器官發(fā)育過(guò)程。

類器官，具有某一器官多種功能性細(xì)胞和組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的三維（3D）培養(yǎng)物，主要來(lái)源于人具有多項(xiàng)分化潛能的多能干細(xì)胞（包括人胚胎干細(xì)胞和人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSCs）或成體干細(xì)胞。人多能干細(xì)胞能分化為個(gè)體所有類型的細(xì)胞，在體外，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)分化，模擬人體器官發(fā)育過(guò)程，能使人多能干細(xì)胞直接分化形成各種類器官；不同組織器官都存在內(nèi)源組織干細(xì)胞，在維持各器官的功能形態(tài)發(fā)揮著重要作用。這些干細(xì)胞在體外一定的誘導(dǎo)條件下，可以自組織形成一個(gè)直徑僅為幾毫米的具有組織結(jié)構(gòu)和多種功能細(xì)胞的三維培養(yǎng)物。器官芯片是獲取兩個(gè)或兩個(gè)以上不同的類器官，并且放置在特定的培養(yǎng)芯片上進(jìn)行共培養(yǎng)，能模擬人體的多個(gè)器官參與的生理學(xué)過(guò)程。

與傳統(tǒng)2D細(xì)胞培養(yǎng)模式相比，3D培養(yǎng)的類器官包含多種細(xì)胞類型，能夠形成具有功能的“微器官”，能更好地用于模擬器官組織的發(fā)生過(guò)程及生理病理狀態(tài)，因而在基礎(chǔ)研究以及臨床診療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

基于這一定義，可以發(fā)現(xiàn)類器官具備這樣幾個(gè)特征：

? 必須包含一種以上與來(lái)源器官相同的細(xì)胞類型；

? 應(yīng)該表現(xiàn)出來(lái)源器官所特有的一些功能；

? 細(xì)胞的組織方式應(yīng)當(dāng)與來(lái)源器官相似。

類器官作為一個(gè)新興的技術(shù)，在科學(xué)研究領(lǐng)域潛力巨大，包括發(fā)育生物學(xué)、疾病病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、再生機(jī)制、精 準(zhǔn)醫(yī)療以及藥物毒性和藥效試驗(yàn)。類器官培養(yǎng)使研究人體發(fā)育提供了不受倫理限制的平臺(tái)，為藥物篩選提供了新的平臺(tái)，也是對(duì)現(xiàn)有2D培養(yǎng)方法和動(dòng)物模型系統(tǒng)的高信息量的互補(bǔ) 。此外，類器官為獲取更接近自然人體發(fā)育細(xì)胞用于細(xì)胞治療成為可能。通過(guò)類器官繁殖的干細(xì)胞群取代受損或者患病的組織，類器官提供自體和同種異體細(xì)胞療法的可行性，未來(lái)這一技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也擁有巨大的潛力 。使用這項(xiàng)技術(shù)，采用CRISPR/Cas9能夠糾正體外遺傳異常并能夠?qū)⒔】档霓D(zhuǎn)基因細(xì)胞再次回輸入患者體內(nèi)，并在后期整合入組織內(nèi)。在精 準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，患者衍生的類器官也被證明為有價(jià)值的診斷工具。在進(jìn)行治療之前，采用從患者樣本來(lái)源的類器官篩查患者體外藥物反應(yīng)，旨在為癌癥和囊胞性纖維癥患者的護(hù)理提供指導(dǎo)并預(yù)測(cè)治療結(jié)果。隨著類器官培養(yǎng)系統(tǒng)以及其實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，類器官應(yīng)用到了各大研究領(lǐng)域。

類器官可以模擬人體的內(nèi)外環(huán)境和人體器官，幫助研究人員觀測(cè)用藥會(huì)對(duì)人體器官功能產(chǎn)生什么樣的影響。在提倡精 準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療的時(shí)代，類器官研究比傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)更具有針對(duì)性，并且可以區(qū)別不同癌癥對(duì)于相同藥物的反應(yīng)。不僅如此，研究者還希望通過(guò)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞強(qiáng)大的再生潛能，體外生成新的器官或組織，然后移植入體內(nèi)以替代損壞的組織器官。

類器官培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC的應(yīng)用案例

腸類器官：HansClever 課題組證實(shí)單一的Lgr5 +干細(xì)胞能夠在體外持續(xù)增殖并自組裝形成隱窩－絨毛樣的小腸上皮結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，單個(gè)成人Lgr5 + 干細(xì)胞也能在體外成功擴(kuò)增成結(jié)腸類器官，將這種功能性的結(jié)腸上皮移植到硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型中可以修復(fù)其受損的結(jié)腸上皮。這提示利用單一成人結(jié)腸干細(xì)胞體外擴(kuò)增進(jìn)行結(jié)腸干細(xì)胞治療是可行的。有學(xué)者還應(yīng)用人誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞( induced pluripotent stem cells，iPSCs) 直接定向分化為小腸組織的方法明確了Wnt3a 蛋白和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子4 是后腸特定分化所必需的物質(zhì)，而且，這種iPSCs體外構(gòu)建的人體腸道組織中存在的小腸干細(xì)胞，也具有小腸特有的吸收和分泌功能。這有助于未來(lái)人腸道疾病藥物的設(shè)計(jì)研究，可大大提高了藥物利用率。目前，已有學(xué)者構(gòu)建了小鼠小腸3D 類器官來(lái)進(jìn)行P-糖蛋白抑制劑的篩選，為P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)研究提供了強(qiáng)有力的工具。

肝類器官：2013 年，Takebe 等將人多能干細(xì)胞來(lái)源的肝細(xì)胞、人間充質(zhì)干細(xì)胞和人內(nèi)皮細(xì)胞混合后在基質(zhì)膠中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)3 種細(xì)胞自組裝成3D 化肝芽，將該肝芽移植到丙氧鳥(niǎo)苷誘導(dǎo)肝臟衰亡的TKNOG 小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)這種肝芽可以連接小鼠腸系膜血管，小鼠也出現(xiàn)了人類特有的藥物代謝過(guò)程。這為肝臟器官發(fā)生的研究提供了有益嘗試。大型哺乳動(dòng)物的類器官再造工程也許能加速人類器官移植治療和疾病致病機(jī)制研究的進(jìn)展。2015 年，Nantasanti 等利用狗的肝臟干細(xì)胞構(gòu)建了可分化為功能性肝細(xì)胞的肝類器官模型，能用于銅潴留癥的治療。貓被認(rèn)為是非常適用于研究人類代謝性疾病的模型，所以利用貓的膽道組織構(gòu)建肝類器官，可能是原發(fā)性肝膽疾病研究及藥物篩選的有益工具，但至今也未見(jiàn)利用貓建立長(zhǎng)期保持基因穩(wěn)定的肝臟干/祖細(xì)胞培養(yǎng)體系的報(bào)道。

胰腺類器官：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)控制骨形態(tài)發(fā)生蛋白堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、激活素A 和Wnt3a 的表達(dá)水平或使用一些小分子化合物進(jìn)行干預(yù)時(shí)，可以控制內(nèi)胚層細(xì)胞向特定的方向分化，* 終形成胰腺。目前，構(gòu)建胰島類器官的主要方法包括利用各種干祖細(xì)胞產(chǎn)生胰島樣細(xì)胞群和利用各種來(lái)源的胰腺細(xì)胞懸液或胰腺組織塊自組裝成擬胰島體。2011 年，Saito 等將人iPSCs 和胚胎小鼠胰島細(xì)胞體外共培養(yǎng)，* 后形成能夠產(chǎn)生胰島素的不成熟細(xì)胞群，該細(xì)胞群由胰島α 細(xì)胞包繞中央的β 細(xì)胞構(gòu)成，這種結(jié)構(gòu)和成年鼠胰島相似，將其移植到鏈脲菌素誘導(dǎo)的高血糖小鼠模型中后發(fā)現(xiàn)小鼠血糖水平得到極大改善。而進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究還需要關(guān)注如何規(guī)避免疫反應(yīng)、促進(jìn)再血管化、促進(jìn)類器官分化發(fā)育等問(wèn)題，在這方面，Sabek 等提出制備納米腺體來(lái)促進(jìn)胰島發(fā)揮作用，這種納米腺體是運(yùn)用3D 打印技術(shù)制作可吸收聚合物膠囊包裹胰島樣細(xì)胞團(tuán)形成的，這可能是未來(lái)胰島類器官應(yīng)用的一種思路。

腦類器官：近來(lái)，譜系重編程技術(shù)為獲取特異性種子細(xì)胞提供了新的途徑。Lancaster 等通過(guò)加入不同生長(zhǎng)因子的方法將人類胚胎干細(xì)胞( embryonic stem cell，ESC) 和iPSC 在神經(jīng)培養(yǎng)基3D 培養(yǎng)出了與9 ～ 10周胚胎大腦類似的“類大腦”，此類迷你大腦具備人類大腦發(fā)育初期的一些主要區(qū)域，也出現(xiàn)了背側(cè)皮層、腹側(cè)前腦等可辨認(rèn)的特征，但由于缺乏一些特定的特征，如小腦、海馬狀突起等，這些區(qū)域無(wú)法應(yīng)用于干細(xì)胞模型。之后，該研究者利用小顱畸形患者的皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)形成了患者特異性iPSC 細(xì)胞系，并應(yīng)用后者構(gòu)建了小顱畸形腦類器官模型，通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正常ESC和該iPSCs 在類器官形成上并沒(méi)有明顯差異，但是后者形成的類器官中有大量未成熟的神經(jīng)元分化，這為大腦發(fā)育紊亂類疾病的研究提供了一定的思路。2015年Kirwan 等應(yīng)用人iPSC 體外構(gòu)建了人大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能夠模擬人體內(nèi)皮層網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育和功能，這表明可以在體外通過(guò)構(gòu)建大腦類器官來(lái)進(jìn)行人類前腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生理學(xué)機(jī)制的研究。

前列腺類器官：2014 年，研究人員**在實(shí)驗(yàn)室利用來(lái)自轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的活檢標(biāo)本和去勢(shì)抵抗性前列腺癌( castration-resistant prostate cancer，CＲPC) 患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞成功培育出7 個(gè)前列腺癌類器官，這些前列腺癌類器官以及從中獲得的腫瘤移植物的組織結(jié)構(gòu)及基因突變譜與患者轉(zhuǎn)移灶樣本高度相似。Nicholson 等［21］也應(yīng)用類器官培養(yǎng)技術(shù)成功在體外構(gòu)建患者來(lái)源的異種移植物模型，相比于人源性腫瘤組織異種移植及基因工程鼠模型，這種新型的患者來(lái)源的類器官能更好地代表CＲPC 等高級(jí)別前列腺癌，還能代表前列腺癌的龐大臨床疾病譜，而這種疾病譜是目前僅有的前列腺癌細(xì)胞系無(wú)法代表的，因而在前列腺癌藥物篩選和個(gè)體化治療中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。

類器官培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC的技術(shù)方案：在沒(méi)有病人的情況下測(cè)試病人

為獲取更高相關(guān)與準(zhǔn)確的測(cè)試結(jié)果，我們開(kāi)發(fā)了人體器官模型的自動(dòng)芯片測(cè)試：

配備具有指示相關(guān)性的器官模型的芯片，以能夠在接觸生物體之前檢測(cè)其安全性和有效性

*終為芯片配備患者自身相關(guān)病變器官的亞基，以評(píng)估整個(gè)個(gè)性化治療的效果

技術(shù)方案的配套系統(tǒng)：專業(yè)化的硬件、專業(yè)化的軟件、特定細(xì)胞、芯片系統(tǒng)、技術(shù)服務(wù)

一、技術(shù)方案的配套系統(tǒng)：專業(yè)化的硬件

專門設(shè)計(jì)用于在芯片上進(jìn)行多重類器官培養(yǎng)的系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境，包括溫度，濕度，氣流，壓力，液體流動(dòng)等等，芯片底部有不通的微流道設(shè)計(jì)，針對(duì)不同的器官，可以單獨(dú)設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精 準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境。能高效均一的獲得用于研究或藥物篩選的類器官，具有較好的重復(fù)性。自動(dòng)化細(xì)胞培養(yǎng)、分化一體設(shè)備可以高效提高類器官定向分化成功率。包括：自動(dòng)培養(yǎng)模塊；自動(dòng)換液模塊（可以執(zhí)行至少多種不同的培養(yǎng)基/溶液的換液操作）。該系統(tǒng)能同時(shí)培養(yǎng)4種不同的類器官，通過(guò)微流控聯(lián)在一起，進(jìn)行多器官串聯(lián)培養(yǎng)研究。

二、技術(shù)方案的配套系統(tǒng)：專業(yè)化的軟件

TissUse Control Unit 自帶液晶觸摸控制屏，無(wú)需外接電腦，軟件操控非常友好，可以自主設(shè)置每個(gè)器官芯片的培養(yǎng)條件，包括溫度，壓力，真空百分比，時(shí)間等參數(shù)，來(lái)達(dá)到器官培養(yǎng)的* 佳條件。此外，TissUse Control Unit不需要除了器官芯片之外的耗材，也不需要頻繁繁瑣的維護(hù)，半年進(jìn)行一個(gè)維護(hù)校準(zhǔn)即可，使用維護(hù)成本較低。

三、技術(shù)方案的配套系統(tǒng)：特定細(xì)胞

四、技術(shù)方案的配套系統(tǒng)：芯片系統(tǒng)

五、技術(shù)方案的配套系統(tǒng)：技術(shù)服務(wù)

參考文獻(xiàn)