潔凈粉體物料輸送是制藥工業(yè)原料藥(Active Pharmaceutical Ingredient, API) 和制劑生產(chǎn)的過程中被頻繁使用的重要操作工藝。原料藥固體粉末、制劑顆粒往往具有其藥物活性，且藥品生產(chǎn)工藝過程中采用易燃易爆易揮發(fā)的物質(zhì)較多，同時(shí)，制藥行業(yè)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境有特殊的潔凈要求。隨著我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》( 簡稱：新版GMP) 的實(shí)施，對(duì)制藥生產(chǎn)環(huán)境要求越來越高，因此，符合新版GMP 要求的潔凈粉體物料輸送技術(shù)的應(yīng)用日趨為人們所重視。
物料輸送方法概述
粉體物料的輸送方式大致可歸納為人工搬運(yùn)法、機(jī)械傳送法和系統(tǒng)輸送法等。
人工搬運(yùn)是最常見的物料運(yùn)輸方法，如反應(yīng)釜人孔的傾倒投料形式等。盡管在投料口上方安裝抽風(fēng)吸塵裝置，但投料過程中，物料暴露于環(huán)境中的現(xiàn)實(shí)情況無法避免，對(duì)制藥生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求和操作人員的勞動(dòng)安全保護(hù)極為不利。
機(jī)械傳送法涉及的自動(dòng)化機(jī)械裝置較多，如：提升機(jī)、氣力輸送設(shè)備等。此法提高了生產(chǎn)效率，一定程度上降低了操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。但物料輸送過程中諸如物料的局部暴露、一定范圍內(nèi)粉塵的飛揚(yáng)、操作人員與物料近距離的直接接觸、輸送過程容易產(chǎn)生靜電、輸送的設(shè)備管道容易堵塞和磨損等問題仍未有效解決。因此，此法還有待于進(jìn)一步完善重點(diǎn)環(huán)節(jié)的技術(shù)升級(jí)和改造。
在現(xiàn)代原料藥中間體生產(chǎn)中，人們更多關(guān)注的是操作人員的健康與安全，也尤為關(guān)注環(huán)保問題。系統(tǒng)輸送法是近年來為滿足這一要求而為人們所重視的一種新型物料輸送方式，其可實(shí)現(xiàn)無塵化作業(yè)，即針對(duì)具體工藝設(shè)備，對(duì)進(jìn)料口和出料口進(jìn)行密閉設(shè)計(jì)，在不降低工藝設(shè)備原有性能的前提下，充分實(shí)現(xiàn)密閉連接，有效控制粉塵泄露，防止粉塵飛揚(yáng)。系統(tǒng)輸送法主要有容器對(duì)接系統(tǒng)(Container DockingSystem, CDS) 和粉體輸送系統(tǒng)(Powder TransferSystem, PTS) 等。該技術(shù)連續(xù)化生產(chǎn)能力強(qiáng)，安全和環(huán)保性能優(yōu)越，適用于藥物生產(chǎn)過程，特別適用于諸如高致敏性藥物生產(chǎn)和無菌藥物的生產(chǎn)過程，是今后制藥工藝中潔凈粉體物料輸送的發(fā)展方向。下面重點(diǎn)就CDS 和PTS 技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行探討。
1 容器對(duì)接系統(tǒng)
CDS 特別適用于無菌粉體的輸送，其技術(shù)的關(guān)鍵在于對(duì)接密閉轉(zhuǎn)移，主要設(shè)備部件為αβ 閥(Charge Point Valve)。該閥是從隔離器的αβ 轉(zhuǎn)移閥衍生出來的新閥種，用于物料密閉、無菌輸送，避免交叉污染，有效地保護(hù)操作人員和操作環(huán)境，可實(shí)現(xiàn)密閉條件下的裝料、卸料、配料、粉碎、取樣等，特別適用于API 或高活性原料藥的生產(chǎn)。CDS 由主動(dòng)閥體和被動(dòng)閥體以及主動(dòng)和被動(dòng)兩個(gè)閥瓣組成，采用分體式蝶閥(SplitButterfly Valve, SBV) 技術(shù)。CDS 運(yùn)行時(shí)，將連接被動(dòng)閥體和被動(dòng)閥瓣的帶有輸送物料的管道或設(shè)備與同樣連接主動(dòng)閥體和主動(dòng)閥瓣的管道或設(shè)備管接口對(duì)接。整個(gè)對(duì)接過程是一個(gè)手動(dòng)操作的過程，對(duì)接環(huán)節(jié)嚴(yán)格做到密閉、精確。主、被動(dòng)閥體和閥瓣的對(duì)接方式具有唯一性的特征，這一過程形似生物的定點(diǎn)靶相作用。對(duì)接完成后，主動(dòng)閥瓣和被動(dòng)閥瓣成為不可分割的整體，此時(shí)利用閥桿轉(zhuǎn)動(dòng)整個(gè)閥瓣，物料順利地被輸送至管道或設(shè)備。物料輸送結(jié)束后，再利用閥桿轉(zhuǎn)動(dòng)整個(gè)閥瓣，使其恢復(fù)至開始轉(zhuǎn)動(dòng)的位置。值得注意的是，只有當(dāng)兩片閥瓣恢復(fù)到開始轉(zhuǎn)動(dòng)的位置，才能順利地進(jìn)行接下來的分體環(huán)節(jié)。最后，主動(dòng)閥瓣和被動(dòng)閥瓣順利分離，主動(dòng)閥體和被動(dòng)閥體也順利分體，一個(gè)輸送全過程結(jié)束，進(jìn)入下一個(gè)輸送循環(huán)。在CDS 對(duì)接、物料轉(zhuǎn)移的全過程中，主動(dòng)閥瓣和被動(dòng)閥瓣相互接觸的一面始終牢牢貼合，沒有與被輸送物料接觸。整個(gè)物料輸送過程既保證對(duì)操作人員的勞動(dòng)保護(hù)又保證對(duì)產(chǎn)品的無菌保護(hù)，同時(shí)避免了交叉污染，有效控制了粉塵，最終使物料輸送過程達(dá)到最優(yōu)化。αβ 閥已在無菌原料藥凍干生產(chǎn)的混粉、分裝工序中得到應(yīng)用。
2 粉體輸送系統(tǒng)
PTS 適用于10 萬級(jí)條件下潔凈粉體的輸送，也適用于防止粉體散發(fā)、改善操作的工況，其技術(shù)特點(diǎn)為采用空氣動(dòng)力學(xué)原理，通過氣體氣流，控制和輸送粉體物料。PTS 吸、放料時(shí)間控制靈活，一臺(tái)機(jī)器可輪流用于多套設(shè)備上，安裝運(yùn)行簡便，適用于溶媒和粉塵的防爆環(huán)境，做到無泄漏、無交叉污染、可在線清洗（Cleaning in Place，CIP）。此外，輸送過程不易受物料特性（如：物料的平均粒徑、密度和含水量等）的干擾、對(duì)物料品質(zhì)的影響較小、輸送的固氣比高且可調(diào)。對(duì)于易氧化、易吸濕潮解和熱敏性的粉體物料，其密閉的輸送體系可以保證提供充分潔凈、干燥和被冷卻的輸送介質(zhì)，可有效解決粉體顆粒的分層現(xiàn)象和消除靜電作用。
PTS 運(yùn)行時(shí)，首先，被輸送的物料在氣動(dòng)真空泵所形成的負(fù)壓氣流作用下，瞬間通過吸料的軟管或管道將粉體物料吸入到輸送系統(tǒng)分離容器的過濾倉，物料與空氣分離，并通過內(nèi)置旋風(fēng)分離器阻止空氣進(jìn)入過濾器；其次，當(dāng)料倉中充滿物料時(shí)，真空泵自動(dòng)關(guān)閉，系統(tǒng)內(nèi)壓力達(dá)到平衡，氣動(dòng)放料閥自動(dòng)開啟輸送物料到另一個(gè)容器中，出料的同時(shí)，過濾倉被反沖氣囊自動(dòng)清潔，這一環(huán)節(jié)符合GMP 中CIP 的要求；此外，其特制的氣動(dòng)振動(dòng)裝置可用于輔助下料，以提高輸送粘稠物料的效率；最終，當(dāng)物料輸送完畢，放料閥自動(dòng)關(guān)閉，以進(jìn)入下一次輸送流程的循環(huán)。由于物料被輸送至料倉的過程始終處于負(fù)壓狀態(tài)，因此，即使發(fā)生管道泄漏，也不會(huì)造成物料和氣體外逸的危險(xiǎn)，但是，系統(tǒng)終端的工藝排氣必須進(jìn)行嚴(yán)格的過濾處理，從而有效地保證了操作人員的勞動(dòng)安全和生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求。
對(duì)于所輸送的物料至罐體內(nèi)與易燃易爆易揮發(fā)溶媒發(fā)生反應(yīng)的工況，國內(nèi)大多數(shù)制藥廠家普遍采用直接向罐體內(nèi)充入保護(hù)性氣體的做法。此法一定程度上能降低罐體中的氧氣含量，從而緩解爆炸危險(xiǎn)，但所輸送的物料中夾帶一定量的氧氣，且物料從輸送設(shè)備下料口投料落入罐體的過程中，由于粉體間的相互運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的靜電、物料自身吸附的靜電，以及設(shè)備連接部件在間歇操作( 如：閥門的開啟關(guān)閉) 時(shí)產(chǎn)生的靜電都無法得到及時(shí)的消除，因此，從嚴(yán)格意義上講，此法不可能消除潛在的爆炸隱患。針對(duì)上述問題，PTS 的真空輸送設(shè)備將采用惰性氣體保護(hù)裝置，減少物料中的氧氣含量，從源頭上有效切斷助燃源，如圖2 所示。另外，該系統(tǒng)可有效地保障真空料倉內(nèi)的保護(hù)氣相對(duì)于罐體內(nèi)的氣體為正壓，并只有在高于罐體內(nèi)的工作壓力前提下投料，從而防止易揮發(fā)溶媒的泄漏污染和爆炸。
結(jié)論
國內(nèi)外制藥企業(yè)引入了潔凈粉體物料“密閉傳輸”的概念，要求固體原料藥中間體和藥品顆粒在完全密閉狀態(tài)下進(jìn)行傳輸，對(duì)管道和設(shè)備可進(jìn)行CIP 操作，且避免打開這些連接處。系統(tǒng)輸送法很好地實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，完全做到物料密閉、無菌輸送，無損失、無交叉污染、有效保護(hù)操作人員和操作環(huán)境、有效解決粉體顆粒的分層現(xiàn)象和消除靜電，國內(nèi)制藥企業(yè)在實(shí)施新版GMP 認(rèn)證中可推廣應(yīng)用。（作者 陳琦 繆晡 中石化上海工程有限公司）
物料輸送方法概述
粉體物料的輸送方式大致可歸納為人工搬運(yùn)法、機(jī)械傳送法和系統(tǒng)輸送法等。
人工搬運(yùn)是最常見的物料運(yùn)輸方法，如反應(yīng)釜人孔的傾倒投料形式等。盡管在投料口上方安裝抽風(fēng)吸塵裝置，但投料過程中，物料暴露于環(huán)境中的現(xiàn)實(shí)情況無法避免，對(duì)制藥生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求和操作人員的勞動(dòng)安全保護(hù)極為不利。
機(jī)械傳送法涉及的自動(dòng)化機(jī)械裝置較多，如：提升機(jī)、氣力輸送設(shè)備等。此法提高了生產(chǎn)效率，一定程度上降低了操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。但物料輸送過程中諸如物料的局部暴露、一定范圍內(nèi)粉塵的飛揚(yáng)、操作人員與物料近距離的直接接觸、輸送過程容易產(chǎn)生靜電、輸送的設(shè)備管道容易堵塞和磨損等問題仍未有效解決。因此，此法還有待于進(jìn)一步完善重點(diǎn)環(huán)節(jié)的技術(shù)升級(jí)和改造。
在現(xiàn)代原料藥中間體生產(chǎn)中，人們更多關(guān)注的是操作人員的健康與安全，也尤為關(guān)注環(huán)保問題。系統(tǒng)輸送法是近年來為滿足這一要求而為人們所重視的一種新型物料輸送方式，其可實(shí)現(xiàn)無塵化作業(yè)，即針對(duì)具體工藝設(shè)備，對(duì)進(jìn)料口和出料口進(jìn)行密閉設(shè)計(jì)，在不降低工藝設(shè)備原有性能的前提下，充分實(shí)現(xiàn)密閉連接，有效控制粉塵泄露，防止粉塵飛揚(yáng)。系統(tǒng)輸送法主要有容器對(duì)接系統(tǒng)(Container DockingSystem, CDS) 和粉體輸送系統(tǒng)(Powder TransferSystem, PTS) 等。該技術(shù)連續(xù)化生產(chǎn)能力強(qiáng)，安全和環(huán)保性能優(yōu)越，適用于藥物生產(chǎn)過程，特別適用于諸如高致敏性藥物生產(chǎn)和無菌藥物的生產(chǎn)過程，是今后制藥工藝中潔凈粉體物料輸送的發(fā)展方向。下面重點(diǎn)就CDS 和PTS 技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行探討。
1 容器對(duì)接系統(tǒng)
CDS 特別適用于無菌粉體的輸送，其技術(shù)的關(guān)鍵在于對(duì)接密閉轉(zhuǎn)移，主要設(shè)備部件為αβ 閥(Charge Point Valve)。該閥是從隔離器的αβ 轉(zhuǎn)移閥衍生出來的新閥種，用于物料密閉、無菌輸送，避免交叉污染，有效地保護(hù)操作人員和操作環(huán)境，可實(shí)現(xiàn)密閉條件下的裝料、卸料、配料、粉碎、取樣等，特別適用于API 或高活性原料藥的生產(chǎn)。CDS 由主動(dòng)閥體和被動(dòng)閥體以及主動(dòng)和被動(dòng)兩個(gè)閥瓣組成，采用分體式蝶閥(SplitButterfly Valve, SBV) 技術(shù)。CDS 運(yùn)行時(shí)，將連接被動(dòng)閥體和被動(dòng)閥瓣的帶有輸送物料的管道或設(shè)備與同樣連接主動(dòng)閥體和主動(dòng)閥瓣的管道或設(shè)備管接口對(duì)接。整個(gè)對(duì)接過程是一個(gè)手動(dòng)操作的過程，對(duì)接環(huán)節(jié)嚴(yán)格做到密閉、精確。主、被動(dòng)閥體和閥瓣的對(duì)接方式具有唯一性的特征，這一過程形似生物的定點(diǎn)靶相作用。對(duì)接完成后，主動(dòng)閥瓣和被動(dòng)閥瓣成為不可分割的整體，此時(shí)利用閥桿轉(zhuǎn)動(dòng)整個(gè)閥瓣，物料順利地被輸送至管道或設(shè)備。物料輸送結(jié)束后，再利用閥桿轉(zhuǎn)動(dòng)整個(gè)閥瓣，使其恢復(fù)至開始轉(zhuǎn)動(dòng)的位置。值得注意的是，只有當(dāng)兩片閥瓣恢復(fù)到開始轉(zhuǎn)動(dòng)的位置，才能順利地進(jìn)行接下來的分體環(huán)節(jié)。最后，主動(dòng)閥瓣和被動(dòng)閥瓣順利分離，主動(dòng)閥體和被動(dòng)閥體也順利分體，一個(gè)輸送全過程結(jié)束，進(jìn)入下一個(gè)輸送循環(huán)。在CDS 對(duì)接、物料轉(zhuǎn)移的全過程中，主動(dòng)閥瓣和被動(dòng)閥瓣相互接觸的一面始終牢牢貼合，沒有與被輸送物料接觸。整個(gè)物料輸送過程既保證對(duì)操作人員的勞動(dòng)保護(hù)又保證對(duì)產(chǎn)品的無菌保護(hù)，同時(shí)避免了交叉污染，有效控制了粉塵，最終使物料輸送過程達(dá)到最優(yōu)化。αβ 閥已在無菌原料藥凍干生產(chǎn)的混粉、分裝工序中得到應(yīng)用。
2 粉體輸送系統(tǒng)
PTS 適用于10 萬級(jí)條件下潔凈粉體的輸送，也適用于防止粉體散發(fā)、改善操作的工況，其技術(shù)特點(diǎn)為采用空氣動(dòng)力學(xué)原理，通過氣體氣流，控制和輸送粉體物料。PTS 吸、放料時(shí)間控制靈活，一臺(tái)機(jī)器可輪流用于多套設(shè)備上，安裝運(yùn)行簡便，適用于溶媒和粉塵的防爆環(huán)境，做到無泄漏、無交叉污染、可在線清洗（Cleaning in Place，CIP）。此外，輸送過程不易受物料特性（如：物料的平均粒徑、密度和含水量等）的干擾、對(duì)物料品質(zhì)的影響較小、輸送的固氣比高且可調(diào)。對(duì)于易氧化、易吸濕潮解和熱敏性的粉體物料，其密閉的輸送體系可以保證提供充分潔凈、干燥和被冷卻的輸送介質(zhì)，可有效解決粉體顆粒的分層現(xiàn)象和消除靜電作用。
PTS 運(yùn)行時(shí)，首先，被輸送的物料在氣動(dòng)真空泵所形成的負(fù)壓氣流作用下，瞬間通過吸料的軟管或管道將粉體物料吸入到輸送系統(tǒng)分離容器的過濾倉，物料與空氣分離，并通過內(nèi)置旋風(fēng)分離器阻止空氣進(jìn)入過濾器；其次，當(dāng)料倉中充滿物料時(shí)，真空泵自動(dòng)關(guān)閉，系統(tǒng)內(nèi)壓力達(dá)到平衡，氣動(dòng)放料閥自動(dòng)開啟輸送物料到另一個(gè)容器中，出料的同時(shí)，過濾倉被反沖氣囊自動(dòng)清潔，這一環(huán)節(jié)符合GMP 中CIP 的要求；此外，其特制的氣動(dòng)振動(dòng)裝置可用于輔助下料，以提高輸送粘稠物料的效率；最終，當(dāng)物料輸送完畢，放料閥自動(dòng)關(guān)閉，以進(jìn)入下一次輸送流程的循環(huán)。由于物料被輸送至料倉的過程始終處于負(fù)壓狀態(tài)，因此，即使發(fā)生管道泄漏，也不會(huì)造成物料和氣體外逸的危險(xiǎn)，但是，系統(tǒng)終端的工藝排氣必須進(jìn)行嚴(yán)格的過濾處理，從而有效地保證了操作人員的勞動(dòng)安全和生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求。
對(duì)于所輸送的物料至罐體內(nèi)與易燃易爆易揮發(fā)溶媒發(fā)生反應(yīng)的工況，國內(nèi)大多數(shù)制藥廠家普遍采用直接向罐體內(nèi)充入保護(hù)性氣體的做法。此法一定程度上能降低罐體中的氧氣含量，從而緩解爆炸危險(xiǎn)，但所輸送的物料中夾帶一定量的氧氣，且物料從輸送設(shè)備下料口投料落入罐體的過程中，由于粉體間的相互運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的靜電、物料自身吸附的靜電，以及設(shè)備連接部件在間歇操作( 如：閥門的開啟關(guān)閉) 時(shí)產(chǎn)生的靜電都無法得到及時(shí)的消除，因此，從嚴(yán)格意義上講，此法不可能消除潛在的爆炸隱患。針對(duì)上述問題，PTS 的真空輸送設(shè)備將采用惰性氣體保護(hù)裝置，減少物料中的氧氣含量，從源頭上有效切斷助燃源，如圖2 所示。另外，該系統(tǒng)可有效地保障真空料倉內(nèi)的保護(hù)氣相對(duì)于罐體內(nèi)的氣體為正壓，并只有在高于罐體內(nèi)的工作壓力前提下投料，從而防止易揮發(fā)溶媒的泄漏污染和爆炸。
結(jié)論
國內(nèi)外制藥企業(yè)引入了潔凈粉體物料“密閉傳輸”的概念，要求固體原料藥中間體和藥品顆粒在完全密閉狀態(tài)下進(jìn)行傳輸，對(duì)管道和設(shè)備可進(jìn)行CIP 操作，且避免打開這些連接處。系統(tǒng)輸送法很好地實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，完全做到物料密閉、無菌輸送，無損失、無交叉污染、有效保護(hù)操作人員和操作環(huán)境、有效解決粉體顆粒的分層現(xiàn)象和消除靜電，國內(nèi)制藥企業(yè)在實(shí)施新版GMP 認(rèn)證中可推廣應(yīng)用。（作者 陳琦 繆晡 中石化上海工程有限公司）
