中國(guó)粉體網(wǎng)訊： 隨著制劑設(shè)備、工藝及輔料的發(fā)展，近年來(lái)，緩釋微丸有了很大發(fā)展。本文從微丸的制備、輔料等方面介紹其進(jìn)展情況。
1、緩釋微丸的釋藥機(jī)制
1.1、蠟質(zhì)、不溶性高分子骨架微丸釋藥機(jī)制這類(lèi)微丸通常以蠟類(lèi)、脂肪類(lèi)及不溶性高分子為骨架，水分不易滲入丸芯，藥物的釋放主要是外表面的磨蝕-分散-溶出過(guò)程，影響釋藥速度的主要因素有藥物溶解度、微丸的孔隙率及孔徑等。因?yàn)殡y溶性藥物釋藥太慢，故較適用于水溶性藥物。
1.2、含致孔劑的包衣膜釋藥機(jī)制通常將藥物制成丸芯，再用含致孔劑的包衣液進(jìn)行包衣。致孔劑附著于衣膜中，當(dāng)衣膜與胃腸液接觸時(shí)，致孔劑溶于水(但不是全部溶于水，另一部分因被膜材包圍，不能與水接觸)，形成許多微孔，水份滲入片芯，形成藥物飽和溶液，從而達(dá)到近似零級(jí)釋藥過(guò)程�？赏ㄟ^(guò)控制小丸半徑、衣層厚度及致孔劑含量來(lái)調(diào)節(jié)微丸的釋藥速度。在釋藥后期，隨藥物不斷減少，藥物達(dá)不到飽和，釋藥速度隨濃度變化而呈一級(jí)釋藥。
1.3、樹(shù)脂型微丸釋藥機(jī)制利用藥物交換到樹(shù)脂上，經(jīng)聚合物包衣成微丸。口服后胃腸道離子可將藥物從樹(shù)脂上置換下來(lái)而發(fā)揮其緩釋作用。
1.4、脈沖釋藥微丸釋藥機(jī)制脈沖釋藥系統(tǒng)以定時(shí)控制方式在胃腸道特定部位(如胃、結(jié)腸)釋藥，其釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化，是近期藥物制劑研究的一個(gè)新領(lǐng)域。脈沖釋藥微丸亦稱(chēng)時(shí)控爆裂系統(tǒng)(TES),這種微丸從內(nèi)到外分為四層：丸芯-藥物層-膨脹層-水不溶性聚合物外層衣膜。水分通過(guò)外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透并與膨脹層接觸，當(dāng)水化膨脹層的膨脹力超過(guò)外層衣膜的抗張強(qiáng)度時(shí)，衣膜便開(kāi)始破裂，從而觸發(fā)藥物釋放。可通過(guò)改變外層衣膜厚度來(lái)控制時(shí)滯(lagtime)。
2、微丸的制備
2.1、包衣鍋制備微丸此法是比較傳統(tǒng)的制備方法。將藥物與輔料粉末混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過(guò)篩制粒，于包衣鍋中滾制成小球，包衣后即得所需微丸。如腸溶紅霉素微丸的制備可采用此法：將紅霉素與輔料充分混合，濕法制粒，于包衣鍋中以一定轉(zhuǎn)速滾制成丸，干燥后再包腸溶衣即得。
為了改善微丸的圓整性，可采用“丸模法”：以蔗糖或淀粉細(xì)粒為“丸�！�(空白丸芯)，以水為粘合劑，加入藥物與輔料滾制成含藥丸芯，干燥后再重復(fù)進(jìn)行此操作至大小合適的微丸，再包上薄膜衣即可。
2.2、沸騰床制粒包衣法制備微丸將藥物與輔料置于流化床中，鼓入氣流，使二者混合均勻，再?lài)娙胝澈蟿怪蔀轭w粒，當(dāng)顆粒大小滿(mǎn)足要求時(shí)停止噴霧，所得顆粒可直接在沸騰床內(nèi)干燥，微丸的包衣過(guò)程也可同時(shí)進(jìn)行，即制粒、干燥、包衣一步完成。
在整個(gè)過(guò)程中，微丸始終處于流化狀態(tài)，可有效地防止微丸在包衣過(guò)程中發(fā)生粘連。主要設(shè)備為Wurster裝置。
其優(yōu)點(diǎn)為：
①縮短操作時(shí)間;②所得微丸大小均勻、圓整，粒度分布窄、無(wú)粘連。③微丸衣層厚度均勻。國(guó)外主要設(shè)備有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等。
2.3、離心造粒法制備微丸將母核輸入到旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子上，利用離心力與磨擦力形成母核的粒子流，再將藥物與輔料的混合物及包衣液分別噴入其中，顆粒最后滾制成圓整型較好的微丸。
2.4、液相中制備微丸在液相中高速攪拌含藥顆粒，制成了維生素C微丸，所得微丸成球性好，粒度分布窄。
我國(guó)于80年、代初引進(jìn)了一項(xiàng)新技術(shù)，液相中藥物球形結(jié)聚技術(shù)，即藥物在溶劑中結(jié)晶的同時(shí)發(fā)生聚結(jié)制備微丸。它又可分直接球形結(jié)聚法(將藥物微粒直接混懸于液相中發(fā)生結(jié)聚)和結(jié)晶球形結(jié)聚法(藥物先溶解，再結(jié)晶，在結(jié)晶的同時(shí)發(fā)生凝聚)。此技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)為：①整個(gè)操作過(guò)程在液相中完成，操作簡(jiǎn)單，儀器要求低;②縮短了操作時(shí)間;③實(shí)驗(yàn)條件(輔料、方法)選擇范圍大。
2.5、振動(dòng)噴嘴裝置法，將熔融的丸芯通過(guò)振動(dòng)噴嘴滴入冷卻液中制備一定大小的微丸。微丸大小取決于噴嘴的口徑、振動(dòng)頻率及振幅。丸芯必備的條件為：①室溫為固態(tài)，加熱為液態(tài);②丸芯不溶于冷卻液，不擴(kuò)散;③密度大于冷卻液。
2.6、擠出-滾圓法制備微丸，將藥物、輔料粉末加入粘合劑混合均勻，通過(guò)擠出機(jī)將之?dāng)D成條柱狀，再于滾圓機(jī)中將圓柱形物料切割,滾制成大小均勻、規(guī)整的球形，最后進(jìn)行干燥、包衣。
此法為一種較新型的制丸方法，國(guó)外文獻(xiàn)�？煽吹剑么朔ㄋ妙w粒大小均勻、粒度分布窄、藥物含量均勻。所需裝置主要有擠出機(jī)和滾圓機(jī)。擠出機(jī)可使捏合后的濕物料擠成圓柱形，滾圓機(jī)可使擠出圓柱形物料滾制成球形。它具有：造粒時(shí)間短(一批料只需3分鐘)且成品率高(成品率基本可達(dá)100%)無(wú)需篩選，顆粒直徑可調(diào)節(jié)，球粒內(nèi)組分分布均勻等優(yōu)點(diǎn)。
2.7、熔融法制備微丸，是指通過(guò)熔融的粘合劑(binder)將藥物、輔料粉末粘合在一起制成微丸，再將微丸包衣制得。此法尤適于對(duì)水、熱不穩(wěn)定的藥物。用此法可得到粒徑為0.5～2.0mm的微丸。熔融制粒法又可分為熔融高速攪拌混合制粒法和流化熔融制粒法。所用粘合劑通常熔點(diǎn)小于120℃并且能夠抵抗胃腸道酶的破壞作用。
熔融高速攪拌混合制粒法主要步驟為：在一個(gè)高速攪拌器中，在操作溫度高于粘合劑熔點(diǎn)的條件下，將熔融的粘合劑與固體藥物粉末進(jìn)行攪拌、粘合而成顆�；蛭⑼琛�
流化熔融制粒法(fluidizedmelt-granulation)步驟為：向母核(nucleus)、藥物、輔料粉末混合物中通入熱空氣，加熱至母核熔點(diǎn)以上，同時(shí)保持混合物顆粒處于懸浮狀態(tài)，此時(shí)在熔融的母核與粉末之間產(chǎn)生粘合力(adhesion)，隨著粉末不斷加入，粒子越來(lái)越大至一定粒度，然后再通入室溫空氣冷卻即可。
孕石愛(ài)雄等研究了其造粒機(jī)制及物料的物化性質(zhì)對(duì)粒子成長(zhǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)：熔融母核的粘度越小，粒子成長(zhǎng)越快;母核的形狀、大小影響粒子的形狀、大小;在母核與被造粉粒間存在最佳混合比并且此混合比取決于它們的表面積大小。
3、微丸的輔料
制備微丸所用輔料主要有阻滯劑、粘合劑、薄膜材料、增塑劑及致孔劑等。
3.1、蠟質(zhì)及不溶性骨架材料
這類(lèi)輔料主要有乙基纖維素(EC)，PVC，聚丙烯聚硅氧烷等。蠟類(lèi)有蜂蠟、蓖麻蠟、氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油一(二、三)硬脂酸蠟和十八醇等。
3.2熔融粘合劑
主要用于熔融法制粒，這類(lèi)粘合劑有蠟類(lèi)、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。
3.3、薄膜材料
3.3.1、腸溶衣材料主要有蟲(chóng)膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸樹(shù)脂(Eudragit)等。CAP在pH大于6時(shí)溶解。Eudragit應(yīng)用較為廣泛，它可分為E，L，S，RL，RS，E30D，L30D等類(lèi)型，E型在pH值小于1的介質(zhì)中溶解;L型和S型分別在pH6和pH7以上的介質(zhì)中溶解;E30D型在酸堿中均不溶解，但具有滲透性;L30D型在pH6以上的小腸液中溶解。國(guó)內(nèi)產(chǎn)品Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ號(hào)丙烯酸樹(shù)脂分別與國(guó)外產(chǎn)品EudragitL30D，L，S相當(dāng)。
3.3.2、水溶性材料聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等。
3.3.3、不溶于水的材料乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素等。
3.3.4、水分散體薄膜包衣材料常用有丙烯酸樹(shù)脂水分散體、乙基纖維素偽膠乳、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)膠乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散體、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體(HPMCAS)等。如Dyer等研究了水分散體包衣材料對(duì)布洛芬釋藥速率的影響，發(fā)現(xiàn)這些水分散體可延緩藥物釋放。
3.4、增塑劑
3.4.1、水溶性增塑劑丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)等。
3.4.2、非水溶性增塑劑甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等。
3.5、致孔劑主要有親水性液狀載體(甘油、PEG200);電解質(zhì)(NaCl,KCl,Na2SO4等);糖類(lèi)(乳糖,果糖,蔗糖,甘露糖);表面活性劑(聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等);高分子(PEG,PVP);微晶纖維素;少量親水凝膠(HPMC(3或5CPS)、CMC、西黃蓍膠)，成泡劑(碳酸鹽，碳酸氫鹽等)。
小結(jié)
微丸作為一種多單元型給藥系統(tǒng)，粒徑小，在促進(jìn)藥物的吸收、減少藥物對(duì)胃腸道的刺激、提高藥物的生物利用度、提高產(chǎn)品批間釋藥重現(xiàn)性、獲得理想的釋藥速率及制備復(fù)方制劑等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且適用范圍廣泛，改良性能靈活，是研究開(kāi)發(fā)中藥新藥的良好劑型，對(duì)提高中藥療效，促進(jìn)新藥開(kāi)發(fā)和推動(dòng)中藥的現(xiàn)代化具有不可低估的作用。
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/昧光）
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