中國粉體網訊： 隨著昆山的瑞博生物申請科創(chuàng)板上市，小核酸藥物終于開始為業(yè)內廣泛熱議，蟄伏了多年的相關企業(yè)也逐漸迎來高光時刻。借此話題，小編在這里簡要梳理RNA干擾藥物的一條重要的發(fā)展主線，即遞送系統的開發(fā)和改進。

RNA干擾藥物的遞送技術的發(fā)展，小編將他們分為3個階段，或者說將這些技術分為先后出現的3代。

第一代：納米粒遞送

脂質體納米粒(LNP)是主流，Alnylam公司在這方面的開發(fā)工作，尤其是中性LNP的開發(fā)，堪稱典范。中性LNP可以通過載脂蛋白E介導的內吞作用富集在肝細胞中，因此適用于治療肝臟相關的疾病。當然，這也意味著對于其他器官相關的疾病，LNP缺乏明確的靶向性。

除了LNP，也有其他類型的納米粒技術，并且已進入臨床試驗。比如圣諾制藥的多肽納米顆粒(PNP)技術。PNP是由人工設計和合成的組氨酸和賴氨酸的多肽共聚物。在水溶液，共聚物分子中的賴氨酸的氨基與核酸分子中的磷酸基團通過離子鍵相互作用而結合，自組裝形成一定大小的納米顆粒。藥物納米顆粒通過細胞的內吞作用進入細胞。在內含體內，由于酸性增強，促使弱堿性的組氨酸開始質子化，進而導致內含體膜溶解，釋放內含的小干擾核酸分子。

與LNP類似，PNP最主要的缺陷是缺乏足夠的靶向性，這一點在腫瘤藥物的開發(fā)上尤其明顯。圣諾制藥的幾個抗腫瘤項目，給藥途徑很多都是局部注射。如此一來，就遇到了跟溶瘤病毒療法一樣的難以對腫瘤轉移灶形成遠端殺傷的問題，略顯尷尬。

因此，提高遞送載體的靶向性便是這一領域的一個主要的努力方向。

第二代：基于特定化學修飾的靶向遞送

這一類遞送技術中知名度最高的當屬N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)修飾介導的肝靶向遞送。

GalNAc對脫唾液酸糖蛋白(ASGPR)有很高的親和力，而ASGPR主要表達在肝實質細胞表面。因此，人們對siRNA進行GalNAc修飾，實現siRNA向肝臟的特異性遞送，并通過ASGPR介導的細胞內吞作用使siRNA進入細胞和發(fā)揮功能。GalNAc三聚體是典型的修飾方法。

遇到如此高度精確的藥物遞送的機會，實屬難得。因此可以看到，近年來飛速開發(fā)的各個RNA干擾藥物，大部分是針對與肝臟相關的疾病，Alnylam等企業(yè)已經對相關靶點進行了充分的布局。國內的瑞博生物也在推進相關的項目。

同時，也有其他的修飾技術已經被開發(fā)出來。比如，Sarepta公司將靶向肌肉細胞表面蛋白聚糖的穿膜肽(CPP)偶聯到調控pre-mRNA的藥物分子PMO的末端，從而實現將PMO分子向肌肉組織的靶向遞送。Ionis等公司也有獨家的修飾技術。

第三代：基于抗體的靶向遞送

AvidityBiosciences公司在新一代的核酸藥物靶向遞送方面是絕對的領跑者，率先開發(fā)了抗體-寡核酸偶聯物(AOC)這一新型的遞送方法，利用抗體分子特異性高、成藥性好、生產方便等優(yōu)點，嘗試實現寡核酸分子精確且更加多樣化的組織遞送。

公司最先研發(fā)的幾個項目都是通過TfR1靶向性抗體分子介導的RNAi藥物，用于肌肉相關疾病的治療。不過，公司宣稱，他們也在努力將研發(fā)工作開拓至免疫細胞等其他細胞相關的疾病領域。

小編總結

RNA干擾藥物大大拓寬了細胞內“可成藥”靶點的范圍，并且實現了相比蛋白層面更為上游的疾病過程的調控，想象空間巨大。分子的設計、篩選以及圍繞成藥性改進的修飾等環(huán)節(jié)的技術這些年也在不斷成熟，在配合更為高效、精確和普適的遞送系統，這類藥物必將有更廣闊的天地。

(中國粉體網編輯整理/昧光)

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