中國粉體網(wǎng)訊 信使核糖核酸(mRNA)技術是近年來的一個熱門話題，具有成為治療性藥物或者預防性疫苗的極大潛力，例如目前正在進行臨床試驗的新冠mRNA疫苗。然而，mRNA在抗原呈遞細胞(APC)中較難轉染表達成蛋白質。澳大利亞昆士蘭大學余承忠教授課題組在《國家科學評論》(National Science Review, NSR)發(fā)表研究文章，通過制備一種新型復合納米粒子，提升了mRNA在APC中的遞送和翻譯效率。

將mRNA遞送到細胞中并提高翻譯效率對其應用至關重要。通過設計結構可控的遞送載體，可調節(jié)載體與mRNA分子的物理相互作用或實現(xiàn)對mRNA的保護及細胞遞送。前期研究結果表明，APC中mRNA翻譯較難的關鍵在于細胞中的高谷胱甘肽(GSH)水平抑制了mRNA翻譯，因而用聚乙烯亞胺(PEI)修飾的含四硫鍵的樹枝狀介孔有機硅納米顆粒(DMONs)可以將GSH氧化為GSSG，進而上調APC中的mRNA翻譯水平(Angewandte Chemie, 2020, 59,2695-2699)。然而，細胞內固有的谷胱甘肽還原酶(GR)可以催化GSSG再生為GSH，不利于這種調節(jié)機制。此外，PEI有一定的細胞毒性。因此，亟需開發(fā)具有良好生物相容性和具有長期上調mRNA翻譯能力的mRNA遞送平臺。

ZIF-8納米顆粒是一種金屬框架材料，也是一種新興的藥物遞送系統(tǒng)。迄今為止，ZIF-8已用于氨基酸，蛋白質和質粒分子的遞送，但尚未用于mRNA。生物分子通常通過ZIF-8的仿生礦化來負載，ZIF-8主要用作藥物分子的載體。文獻調研表明，ZIF-8的每個成分都具有調節(jié)mRNA翻譯和增強mRNA遞送的巨大潛力。例如在酸性pH響應下，ZIF-8中鋅-配體化學鍵斷裂后會釋放出鋅用于GR抑制和GSSG還原，配體中的咪唑環(huán)有助于內體逃逸。這些功能有望進一步提高mRNA的遞送效率。

余承忠教授課題組王玥博士等報道了一種ZIF-8納米晶體限域生長在DMONs的大孔中的方法，制備得到的DMONs-ZIF-8材料可用于長效上調mRNA翻譯。與先前工作相比，DMONs-ZIF-8材料避免了使用有細胞毒性的PEI修飾。同時，DMONs-ZIF-8的所有成分都有助于mRNA的遞送(見示意圖)：(a)大孔具有較高的mRNA吸附能力;(b)咪唑基團成功促進內體逃逸;(c)通過四硫化物誘導的GSH氧化作用和鋅介導的GR和GSSG還原抑制協(xié)同消耗GSH;(d–f)降低GAPDH介導的mRNA翻譯抑制，增加線粒體膜電位以激活mTORC1通路;因而最終(g)增強了mRNA的翻譯。與聚合物修飾的對照組(DMONs-PEI)和市售產(chǎn)品(體外：lipofectamine，體內：in vivo-jetPEI)相比，DMONs-ZIF-8具有更高的mRNA翻譯調節(jié)和遞送效率。該研究為面向APC的mRNA遞送材料的設計提供了新的思路，有望為推進mRNA的應用提供新的載體材料。

(中國粉體網(wǎng)編輯整理/昧光)

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