中國粉體網(wǎng)訊 溶解度是藥物的固有理化性質(zhì)，對(duì)藥物的生物利用度有著重要影響。藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收，難溶性藥物在水中溶解度小，難被機(jī)體吸收，因而生物利用度較差。增加難溶性藥物的溶解度，改善其溶出，促進(jìn)藥物在體內(nèi)的吸收，提高療效，成為當(dāng)代藥物制劑開發(fā)的重點(diǎn)。
固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。固體分散體可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度。將藥物制成固體分散體所用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。固體分散技術(shù)具有工藝簡(jiǎn)單﹑重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。固體分散體作為中間體，可以根據(jù)需要制成膠囊劑﹑片劑﹑微丸劑﹑滴丸劑﹑軟膏劑﹑栓劑以及注射劑等多種劑型。
(圖片來源：pixabay)
固體分散體常用制備方法包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、噴霧干燥法、冷凍干燥法等。據(jù)中國粉體網(wǎng)編輯了解，前三種方法在中藥制劑中的應(yīng)用較多。近年來，一些新技術(shù)也應(yīng)用于固體分散體的制備，如共研磨技術(shù)、熱熔擠出技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、靜電旋壓法等。
一、常用制備方法
1.熔融法
將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融。在劇熱攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上形成薄層，用冷空氣或冰水使其驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的溫度及時(shí)間視不同的品種而定。為縮短藥物的加熱時(shí)間，也可將載體材料先加熱熔融后，再加入已粉碎的藥物。該方法的關(guān)鍵是需要由高溫迅速冷卻，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度分散的藥物。
2.溶劑法(沉淀法）
將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后，將藥物與載體材料同時(shí)析出，干燥后可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物。常用的有機(jī)溶劑有氯仿﹑無水乙醇﹑95%乙醇﹑丙酮等。據(jù)中國粉體網(wǎng)編輯了解，該方法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性的藥物，其優(yōu)勢(shì)在于避免高熱。可選用能溶于水或熔點(diǎn)高﹑對(duì)熱不穩(wěn)定的載體材料，但使用有機(jī)溶劑的用量較大，成本高，且有機(jī)溶劑難以完全除盡。殘留的有機(jī)溶劑除了對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生危害外，還易引起藥物重結(jié)晶而降低藥物的分散度。
3.溶劑–熔融法
將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，然后將溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合，再按熔融法冷卻處理。該方法可適用于液態(tài)藥物，但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡使用于熔融法的載體材料均可采用。制備過程中，一般不除去溶劑，該方法受熱時(shí)間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好，但應(yīng)注意選用毒性小，易于載體材料混合的溶劑。
4.研磨法
將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力而持久的研磨一段時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。
5.噴霧或冷凍干燥法
噴霧或冷凍干燥法是將藥物與載體共溶于溶劑中，噴霧干燥或冷凍干燥而制成固體分散體的方法。噴霧干燥法干燥濕度低，對(duì)熱敏感的藥物非常適用。冷凍干燥法適用于易分解或氧化及對(duì)熱敏感的藥物。此法污染少，產(chǎn)品含水低，這類方法制備的固體分散體穩(wěn)定性好。
二、新型制備方法
1.共研磨技術(shù)
共研磨技術(shù)是將固體分散技術(shù)與超細(xì)粉碎技術(shù)結(jié)合，不僅避免了傳統(tǒng)固體分散技術(shù)中溶劑及溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，還可避免超細(xì)粉碎技術(shù)由于粒子團(tuán)聚引起的藥物溶出下降。該技術(shù)降低了藥物的結(jié)晶性，可改善藥物的潤濕及增加表面積等從而促進(jìn)溶出，有效的改善了藥物溶解度和溶出速率。
2.熱熔擠出技術(shù)
熱熔擠出技術(shù)即熔融擠出技術(shù)，將藥物與載體加熱至熔融，使藥物高度分散于載體中，在適宜條件下擠壓，強(qiáng)烈的混合與剪切作用可使藥物和載體達(dá)到分子水平的混合，藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中，更大程度地提高了藥物溶出。該技術(shù)的應(yīng)用是固體分散體大規(guī)模生產(chǎn)的一個(gè)重要突破。
據(jù)中國粉體網(wǎng)編輯了解，雙螺桿擠壓技術(shù)是熱熔擠出技術(shù)的一種，分別將藥物與載體置于雙螺桿擠壓機(jī)內(nèi)，混合、擠壓制得固體分散體。該法可聯(lián)合使用載體材料、不使用有機(jī)溶劑、制備溫度低，且操作時(shí)物料與外界隔離，利于提高固體分散體的穩(wěn)定性，產(chǎn)品合格率高。
3.超臨界流體技術(shù)
超臨界流體技術(shù)近年來發(fā)展迅速。與傳統(tǒng)方法比，該技術(shù)可一步制成超細(xì)顆粒，適于對(duì)熱、光敏感的藥物，操作條件易于控制，終產(chǎn)品重復(fù)性好，制備過程中不使用有機(jī)溶劑并減少環(huán)境對(duì)藥物質(zhì)量的影響。據(jù)中國粉體網(wǎng)編輯了解，該技術(shù)制備固體分散體的原理與共沉淀法類似，將藥物和載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，用超臨界流體萃取有機(jī)溶劑，使藥物均勻分散在載體中得到固體分散體。該方法能更好的提高藥物的溶出度。
4.靜電旋壓法
該技術(shù)將藥物-載體溶液置于5-30kV電場(chǎng)，通過靜電力克服藥物-載體體系的表面張力，噴射形成納米級(jí)的纖維。表面張力、介電常數(shù)、電場(chǎng)強(qiáng)度等都可以影響纖維的直徑。通過控制藥物-載體比例和靜電壓控制固體分散體的直徑，調(diào)控釋藥速率。該法制得的纖維可直接填入膠囊，或加工成片劑。該技術(shù)對(duì)大規(guī)模制備固體分散體有較好前景。
5.噴霧冷凍干燥法
最新的研究表明了噴霧干燥和冷凍干燥可以結(jié)合起來，即噴霧冷凍干燥法，可制備出更穩(wěn)定的固體分散體。其原理是將藥物的溶液進(jìn)行噴霧處理，然后采用冷凍干燥技術(shù)來干燥所形成的霧滴。當(dāng)固體分散體的載藥量較高時(shí)，噴霧冷凍干燥在穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)更加明顯。據(jù)中國粉體網(wǎng)編輯了解，噴霧冷凍干燥對(duì)物料熱敏性強(qiáng)、產(chǎn)率要求高的產(chǎn)品更加合適，即更適合于制備固體分散體。
6.流化床包衣技術(shù)
流化床包衣技術(shù)又稱微丸成形技術(shù)，是由溶劑法改良得到的一種新的固體分散體制備方法。將藥物分散于含有載體的有機(jī)溶劑中，用流化床包衣裝置將該溶液噴入，包覆于顆粒狀輔料或糖粒表面，揮除溶劑即得。采用本法制得的顆粒粒徑可控，可直接壓片或制成小丸填充膠囊。用該方法制備的固體分散體顆�？芍苯訅浩蚬嘌b膠囊，可實(shí)現(xiàn)“一步成型”，大大節(jié)約了時(shí)間與生產(chǎn)成本。
熱熔融流化床技術(shù)是將藥物和載體混合后加熱至熔融，使其分散均勻，冷卻凝結(jié)。
7.液體灌裝硬膠囊技術(shù)
液體灌裝硬膠囊技術(shù)的生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單易行，且省去了研磨步驟，在節(jié)約時(shí)間的同時(shí)也提高了藥物的穩(wěn)定性，尤其適用于對(duì)熱較穩(wěn)定的藥物。如Barakat等采用該技術(shù)制備的乙哚乙酸的固體分散體，其溶出度大大提高。
8.微波淬冷技術(shù)
微波淬冷技術(shù)是近幾年來新發(fā)現(xiàn)的一種用于制備固體分散體的方法。其與傳統(tǒng)方法相比，具有顯著的“環(huán)境友好型”特點(diǎn)；且在生產(chǎn)過程中可以大大減少溶劑的成本；具有節(jié)能、熱源可循、成本低、安全程度更高等優(yōu)點(diǎn)。時(shí)念秋等利用微波淬冷技術(shù)所制得的姜黃素固體分散體能顯著地改善姜黃素的溶出及溶解度。
9.微環(huán)境pH修飾技術(shù)
微環(huán)境pH修飾技術(shù)是將酸化劑或堿化劑加入到含有弱堿或弱酸性藥物的制劑中，在改善藥物溶解度的同時(shí)，依靠微環(huán)境恒定的pH來調(diào)節(jié)藥物的釋放。弱酸或弱堿性的難溶性藥物，其溶出和溶解度與pH相關(guān)，它是一種增加藥物溶出實(shí)用且有效的技術(shù)手段。據(jù)中國粉體網(wǎng)編輯了解，固體分散體中的pH調(diào)節(jié)劑可與藥物官能團(tuán)間發(fā)生相互作用，將藥物結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形狀態(tài)，從而抑制藥物結(jié)晶，減少老化現(xiàn)象，有利于固體分散體保持穩(wěn)定。
10.高速靜電紡絲技術(shù)
高速靜電紡絲技術(shù)是納米技術(shù)時(shí)代一種最有前景的新技術(shù)，可以連續(xù)高效地生產(chǎn)聚合物的納米纖維。采用高速靜電紡絲技術(shù)制備的固體分散體粒徑為納米級(jí)至亞微米級(jí)，比表面積大，增溶效果顯著，此技術(shù)是一種生產(chǎn)效率高、可操作性強(qiáng)、易于放大的新型技術(shù)。
小結(jié)：
利用固體分散技術(shù)改善難溶性藥物的溶出度并提高它的生物利用度及制備緩控釋制劑是近年來藥劑學(xué)研究中的熱點(diǎn)。固體分散體提高了難溶性藥物的溶出度和生物利用度，選用適宜的載體及配比，可獲得理想釋藥速率的固體分散體。固體分散體制備工藝簡(jiǎn)單，冷凍干燥法、噴霧干燥法、雙螺旋擠壓法和超臨界流體法等技術(shù)也適用于工業(yè)生產(chǎn)。很多中藥有效成分溶解度較小，固體分散技術(shù)為制備中藥新劑型、提高藥物生物利用度開辟了廣闊的前景。
參考來源：
1.吳玉小等.關(guān)于固體分散技術(shù)
2.曾慶成.固體分散技術(shù)的研究進(jìn)展
3.黃凱等.固體分散技術(shù)國外研究進(jìn)展
4.譚佳威等.固體分散技術(shù)在制劑領(lǐng)域的研究進(jìn)展
5.王聰?shù)?固體分散技術(shù)增溶的新工藝研究進(jìn)展
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
注：圖片非商業(yè)用途，存在侵權(quán)告知?jiǎng)h除
