中國粉體網(wǎng)訊 近日，上�！G葉制藥集團(tuán)宣布，其在研新藥——注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球（LY01005）用于治療乳腺癌的上市申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。LY01005用于治療前列腺癌的新藥上市申請也在中國處于審評階段。繼瑞欣妥®（注射用利培酮微球（II））作為中國首個自主創(chuàng)新微球制劑在華獲批上市之后，LY01005有望成為全球唯一的戈舍瑞林微球制劑，這是綠葉制藥在微球技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力與工業(yè)化水平的又一驗證。
（圖片來源：綠葉制藥官網(wǎng)）
腫瘤需要較長時間的治療且一般較難治愈，目前主要有手術(shù)、放化療或者靶向藥物治療等方式。微球制劑是近年來發(fā)展的一種新型劑型，一般可通過皮下或肌肉注射給藥，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在延長藥物作用時間，進(jìn)而提高患者總體依從性。那么微球制劑中的緩釋微球(microspheres，MS)是什么？緩釋微球是指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的粒徑尺寸大小分布在5～250μm之間的球狀實(shí)體。
制備微球制劑膜材的選擇：
可生物降解材料由于具有在特定條件下可以降解并被人體吸收代謝的特性，因而廣泛應(yīng)用于微球制備的膜材選擇上。按照來源可以對可生物降解材料分為三類：天然來源的高分子聚合物、半合成的高分子聚合物以及人工化學(xué)合成的高分子聚合物。
天然來源的高分子聚合物來源廣泛并且造價低廉，大部分為多糖和蛋白等，應(yīng)用較為廣泛的有殼聚糖、淀粉、海藻酸鹽、明膠、白蛋白等。天然來源的高分子聚合物往往雜質(zhì)較多，在微球生產(chǎn)中難以建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
半合成高分子聚合物主要是指纖維素及其衍生物，包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素及其衍生物等。該類材料黏度大，一般可以溶解于熱水，但在有機(jī)溶劑中的溶解性并不好，由于分子中存在較多的羥基，所以功能化修飾位點(diǎn)較多。
人工化學(xué)合成聚合物主要是指聚酯、聚酸酐、聚磷腈、聚磷酸酯、聚酰胺等。這些合成的高分子聚合物的聚合與純化工藝較為成熟，可以嚴(yán)格保證注射級別的輔料質(zhì)量；并且可以根據(jù)目標(biāo)需要，合成不同黏度、分子量的高分子聚合物。在人工合成的高分子聚合物中，聚酯類共聚物聚乳酸－羥基乙酸（PLGA）是一種同時被美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)可以用于臨床注射用輔料級別的高分子聚合物。
緩釋微球制劑的制備方法：
一般要根據(jù)所選擇芯材與膜材的理化性質(zhì)、臨床期望治療周期、給藥途徑等綜合考慮進(jìn)行選擇。目前常用的制備方法如下。
乳化-溶劑揮發(fā)法：該方法由于其簡單易控的操作步驟成為目前微球制備最常用的方法之一。首先，將膜材（高分子聚合物）與芯材（藥物）溶解或混懸于分散相中，隨后與其互不相溶的連續(xù)相乳化形成乳液，再除去分散相中的揮發(fā)性溶劑，使高分子聚合物在藥物周圍析出形成微球的方法。
噴霧干燥法：噴霧干燥法中，溶解藥物與高分子聚合物的分散相與連續(xù)相乳化得到的乳液通過噴霧霧化器，溶劑迅速揮發(fā)，乳滴形成微球進(jìn)入收集器。噴霧干燥法過程簡單、成本低廉，且易于規(guī)模化、連續(xù)化生產(chǎn)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各大藥企。另外，通過對干燥室進(jìn)出口溫度的調(diào)整可以制備不同形態(tài)的微球，從而改變微球釋藥行為。
相分離法又稱為凝聚法：是指藥物溶液與聚合物溶液形成乳液后，再加入一種對上述聚合物不溶的溶劑，通過降低溶液中高分子聚合物的溶解度而引起相分離制備微球的方法。相分離法對于親水性或疏水性的藥物都可以進(jìn)行包埋。并且，可以通過調(diào)節(jié)聚合物濃度以及鹽濃度對微球粒徑進(jìn)行調(diào)控。
微流控液滴技術(shù)：微流控是一種在物理、化學(xué)、工程學(xué)、微加工與生物技術(shù)等基礎(chǔ)上發(fā)展起來的在微（納）米尺度下的物質(zhì)傳遞、動量傳遞、熱傳遞中的新興技術(shù)。通過微流控液滴技術(shù)，可以對微尺度流體精確控制，進(jìn)行微球、微膠囊的制備。微流控技術(shù)適用于親/疏水性藥物的制備，連續(xù)相與分散相通過芯片或毛細(xì)管的通道與操控，分散相可以被剪切成均勻的液滴分散于連續(xù)相中，即形成乳滴。
超臨界流體技術(shù)：超臨界流體技術(shù)制備微球是指在超臨界流體存在的環(huán)境下，有機(jī)溶劑迅速除去，膜材過飽和析出而快速固化成球的方法。與傳統(tǒng)制備方法相比，超臨界流體技術(shù)工藝條件相對溫和，微球包埋率高，有機(jī)溶劑殘留量少，適合熱敏性藥物以及揮發(fā)性藥物的包埋。
水凝膠模板法：水凝膠模版法是利用凝膠的溶膠－凝膠可轉(zhuǎn)換的物理特性，用預(yù)先制作好的硅模板為母模板制作出不溶于有機(jī)溶劑的水凝膠模板，在模板中加入乳化的聚合物藥物溶液，待聚合物藥物溶液中溶劑揮發(fā)后，溶解水凝膠模板，得到藥物微球。
噴墨打印技術(shù)：噴墨打印技術(shù)是近年來出現(xiàn)的一種制備不同幾何形狀微球的新方法，通過高壓泵，墨水流（通常為包含藥物與高分子材料的溶劑）以勻速通過50-80pm的孔洞，通過壓電晶體或加熱，墨水流分解成微滴。隨著3D打印技術(shù)的發(fā)明與應(yīng)用，噴墨打印技術(shù)制備微球也得到了更好的發(fā)展，在三維結(jié)構(gòu)上對微球進(jìn)行復(fù)雜結(jié)構(gòu)的設(shè)計與制備，可以實(shí)現(xiàn)對其呈球或釋藥機(jī)理的精確研究。
快速膜乳化技術(shù)：快速膜乳化器的工作原理是通過乳化法制備粒徑大于膜孔孔徑的預(yù)乳液，隨后利用外部壓力將預(yù)乳液快速通過尺寸大小可選擇的微孔膜，形成粒徑均一的乳滴；一般重復(fù)操作3～5次后，即可得到粒徑均一的乳液，乳液固化后即可得到粒徑均一可控的載藥微球�？焖倌と榛夹g(shù)耗能低，條件溫和，易于放大，近年來已應(yīng)用于緩釋微球制劑的研發(fā)上并得到了廣泛的認(rèn)可。
熱熔擠出研磨法：是將藥物同聚合物或其他輔料進(jìn)行熔融混合，得到均勻分布原料藥的PLGA條塊狀產(chǎn)品，再對此產(chǎn)品進(jìn)行研磨，得到顆粒狀微球�？赏ㄟ^控制熔融溫度和研磨條件來調(diào)整微球藥物分布狀態(tài)和粒徑大小。
小結(jié)：
微球制劑作為一種新型的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，對于腫瘤的診斷及治療均有重要作用，其可有效釋放藥物使其發(fā)揮作用，并驅(qū)動癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，抑制癌癥的發(fā)展。隨著技術(shù)的進(jìn)步，對微球制劑生產(chǎn)設(shè)備及產(chǎn)品的的要求會越來越高。制備粒徑可調(diào)整性更強(qiáng)、物理穩(wěn)定性更好的微球制劑，且可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)可能是微球制劑技術(shù)今后發(fā)展方向之一。
參考來源：
1、綠葉制藥官網(wǎng)：綠葉制藥創(chuàng)新制劑戈舍瑞林微球乳腺癌新適應(yīng)癥上市申請獲受理
2、郝林坤.注射用替格瑞洛緩釋微球臨床前研究
3、石秀江. 控釋緩釋微球制劑在腫瘤治療中的研究進(jìn)展
4、中國粉體網(wǎng)：中國創(chuàng)新微球制劑打破國際壟斷，一文揭開其神秘面紗？
5、李勛. 局麻藥羅哌卡因緩釋微球的制備和應(yīng)用研究
6、李勛，韋祎等.緩釋微球制劑的研究進(jìn)展
7、韓寧娟，牛睿等.在藥劑學(xué)中微球制劑制備方法研究
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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