中國粉體網(wǎng)訊  近日，綠葉制藥集團宣布，其自主研發(fā)的抗腫瘤創(chuàng)新制劑——注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球3個月長效劑型（LY01022）已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)開展臨床試驗，擬用于治療可用激素治療的前列腺癌和乳腺癌。

戈舍瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑，用于乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥等多種病癥的治療。目前，戈舍瑞林已上市的唯一劑型為皮下植入劑。綠葉制藥通過創(chuàng)新微球技術(shù)開發(fā)的每月給藥一次的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球（LY01005），在給藥周期內(nèi)可實現(xiàn)平穩(wěn)的藥物釋放。本次獲批開展臨床試驗的LY01022為戈舍瑞林微球制劑的3個月長效劑型。與1個月給藥一次的制劑相比，LY01022延長了給藥周期，減少了注射頻率，可進一步改善患者的用藥依從性。

市場競爭格局較優(yōu)

微球制劑的發(fā)展已經(jīng)歷30余載，是新型制劑中的重要分支。1985年，日本武田推出全球第一款微球制劑，名為抑那通的亮丙瑞林微球，主要用于前列腺癌及乳腺癌。此后，全球陸續(xù)有新的微球種類面世，涉及惡性腫瘤、糖尿病、精神疾病等領(lǐng)域。微球制劑是緩控釋制劑中的一種主要劑型，目前各產(chǎn)品種類的玩家相對較少，競爭格局較優(yōu)。據(jù)了解，全球有10余種微球產(chǎn)品推出市場，已有多個微球產(chǎn)品全球銷額超過10億美元，微球市場呈現(xiàn)少而美的特點。

中國微球行業(yè)起步相對較晚，2000年，日本武田制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球首次進入中國；2001年和2005年，德國Ferring的曲普瑞林和Novartis/諾華的奧曲肽微球前后在中國市場上市，微球制劑逐漸打開中國市場。國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)開展微球產(chǎn)品研究，麗珠制藥和北京博恩特于2009年推出國產(chǎn)亮丙瑞林微球。2010年，《中國藥典》收錄《微球、微囊和脂質(zhì)體指導(dǎo)原則》。隨后，《中國藥典》在2015年將附錄改為《微球制劑指導(dǎo)原則》，針對微球產(chǎn)品提出更細(xì)致化的要求，中國微球制劑行業(yè)進入快速發(fā)展期。

微球行業(yè)壁壘較高

去年11月，麗珠集團在接受機構(gòu)調(diào)研時曾這樣描述微球的競爭環(huán)境，“由于微球的生產(chǎn)不能直線放大，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，重復(fù)性和穩(wěn)定性都有一定的難度，因此微球制劑最大的壁壘是產(chǎn)業(yè)化。目前全球已上市的微球很少，也從一個方面說明了微球的進入壁壘很高。此外，微球研發(fā)周期很長，需要時間。前期開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化都需要不斷摸索調(diào)整。”

從原料端看，制備微球所用的聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等聚合物材料種類較少，國內(nèi)微球相關(guān)企業(yè)在原料上依賴進口。

從技術(shù)上看，微球的制備技術(shù)較多，但并無絕對優(yōu)勢技術(shù)，需要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)決定適合的制備方法。不同藥物適用的微球制備技術(shù)不一，各種參數(shù)調(diào)試過程繁雜。即便是同一方法，用于制備不同結(jié)構(gòu)的微球時，其制備參數(shù)、結(jié)構(gòu)形成原理也會有所差別，如溶劑揮發(fā)法。因此，微球制劑較難實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化線性放大。常用的微球制備方法包括乳化揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、鹽析固化法等。目前，較新穎的微球制備技術(shù)包括復(fù)合微球、超臨界流體法、膜乳化技術(shù)等。

從設(shè)備端看，微球制劑的生產(chǎn)設(shè)備需要定制，而且生產(chǎn)設(shè)備需要在長期的生產(chǎn)中不斷改良，費用相對較高。

微球制劑作為新型高端制劑，微球制劑的研發(fā)、生產(chǎn)難度大、技術(shù)壁壘高。高端制劑，尤其以長效微球、納米晶、透皮貼劑、脂質(zhì)體等便捷且長效的創(chuàng)新劑型，其創(chuàng)新難度與其他大分子或原創(chuàng)新藥相比，主要集中在CMC環(huán)節(jié)。CMC環(huán)節(jié)中所有關(guān)鍵參數(shù)的獲得，都需要較長時間去試驗驗證后，固化下來并程序化。綠葉制藥研發(fā)全球研發(fā)總裁李又欣在談及瑞欣妥13年的研發(fā)歷程時，提到有相當(dāng)長時間花在CMC環(huán)節(jié)上。

李又欣回憶，在長效微球的研發(fā)中，從項目立項開始，知識產(chǎn)權(quán)分析、關(guān)鍵原輔料篩選、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計、關(guān)鍵工藝參數(shù)確定、臨床試驗方案設(shè)計，乃至關(guān)鍵人才的培養(yǎng)等，每一環(huán)都有核心問題需要突破。

微球制劑的研發(fā)，不僅僅是原料、技術(shù)、設(shè)備這些基礎(chǔ)裝備的壁壘，更在于體系建立過程中數(shù)不清的難關(guān)要突破，像游戲中的“打怪升級”，需要不斷解鎖新的技能，不斷打磨創(chuàng)新。

小結(jié)：

綠葉制藥在創(chuàng)新微球技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域深耕多年，從關(guān)鍵輔料到制劑均為自主研發(fā)，打破海外技術(shù)壟斷的同時，成功實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)換。目前，在藥物分子傳遞學(xué)、系統(tǒng)工程學(xué)、細(xì)胞藥物化學(xué)等學(xué)科發(fā)展推動下，微球制劑的技術(shù)路線也在持續(xù)革新，產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)提升。微球制備技術(shù)和工藝的不斷優(yōu)化與創(chuàng)新發(fā)展，有利于推動微球制劑需求增長，帶動整體微球市場規(guī)模的提升。

參考來源：
綠葉制藥：綠葉制藥戈舍瑞林微球三月劑型在華獲批開展臨床，全球領(lǐng)先微球技術(shù)平臺創(chuàng)新成果加速轉(zhuǎn)化
開源證券：圣兆藥物：深耕靶向、緩釋注射劑，產(chǎn)品上市在望
東莞證券：微球市場需求廣，國產(chǎn)崛起正當(dāng)時
E藥經(jīng)理人：十年研發(fā)路，瑞欣妥上市后，給綠葉帶來了什么？微球技術(shù)到底難在哪里？
證券之星：麗珠集團：11月14日接受機構(gòu)調(diào)研，國信證券順德分公司、投資者參與
藥物遞送：微球制劑：一粒微球的使命是什么？

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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