中國粉體網(wǎng)訊 溶出度即指的是藥物從顆粒、膠囊或者片劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。固體制劑經(jīng)口服后需要在胃腸道中經(jīng)過崩解，藥物再以分子狀態(tài)溶解被釋放出來，被機體吸收而發(fā)揮治療作用。特別是對于一些難溶性藥物而言，藥物的溶出過程將成為藥物吸收的限速步驟，因此努力提高藥物溶出度以實現(xiàn)療效最大化。想要提高藥物的溶出度，首先要先充分了解可能影響藥物溶出的因素，可能包括藥物本身的性質(zhì)（藥物的溶解度、粒度、晶型等）、輔料的選擇、制劑工藝（例如制粒干燥時間、壓片壓力或速度等對溶出的影響），或者環(huán)境因素（溫、濕度等），接下來就從這些因素方面來加以探討。
輔料的選擇——多選用一些性能更優(yōu)的輔料提高藥物的溶出度
制劑處方中輔料本身是惰性的，一般不會與藥物發(fā)生化學相互作用，但是輔料可以對藥物產(chǎn)生某種作用，以致會影響藥物的溶出度，例如輔料會對藥物產(chǎn)生一定吸附作用，或者輔料可以改變藥物的表面活性等。對于疏水性藥物，常常會更多的選擇一些親水性輔料，有利于改善疏水性藥物的親水性，使得水性介質(zhì)更容易滲入片芯內(nèi)部，從而促進崩解和溶出。常用的親水性輔料作為填充劑的有淀粉、乳糖、甘露醇等，其中，乳糖的使用頻率會更高一點，乳糖的型號有很多種，不同的型號具有不同的粉體學性質(zhì)，可適用于不用的處方工藝，例如無水乳糖常用于干法制粒工藝；噴霧干燥乳糖例如FlowLac@100常用于粉末直壓工藝。而且乳糖和微晶纖維素也號稱輔料界的“金童玉女”，兩者常常會搭配使用，乳糖在處方中可以發(fā)揮良好的流動性、一定的可壓性以及釋藥速度快等優(yōu)勢，而微晶纖維素的可壓性很好，同時它具有很強的吸水膨脹作用，可以促使水分快速進入片劑內(nèi)部，使得片劑可快速崩解，將乳糖和微晶纖維素兩者的優(yōu)勢作用結(jié)合起來，可以保證片劑的具有良好的可壓性、可放大性以及保證片劑的快速溶出速率。
處方中粘合劑的種類及用量也會對片劑的崩解和溶出造成一定影響，常用的親水性輔料作為粘合劑的輔料有：PVP、HPMC等，PVP是一種良好的片粘合劑，采用PVP作為粘合劑制得的顆粒表面具有親水性，水性介質(zhì)易潤濕進入片芯內(nèi)部，從而促進片劑的崩解和溶出；HPMC作為粘合劑具有良好的表面活性，可以降低藥物的接觸角，使得疏水性藥物更易被潤濕，從而提高藥物的溶出度，例如有文獻研究用HPMC作為粘合劑代替布洛芬原處方中的淀粉糊，可有效提高布洛芬的溶出度問題。
另外崩解劑在片劑處方中也發(fā)揮著重要作用。崩解劑會直接影響到片劑的崩解性能，從而影響藥物的體內(nèi)外溶出。CMS-Na、PVPP、CCNa、L-HPC等均是常用的一些性能優(yōu)越的崩解劑種類。例如PVPP俗稱“超級崩解劑”，崩解性能十分優(yōu)越，常用的有XL、XL-10兩種型號，不同型號的PVPP對不同藥物片劑的崩解性能有所差異，例如有文獻研究PVPP XL和XL-10對瑞舒伐他汀鈣片溶出的影響，結(jié)果顯示PVPP的型號及用量對處方溶出影響有一定差異，最終處方中優(yōu)選了PVPP XL-10，用量在3%~5%。
2. 從藥物本身的性質(zhì)出發(fā)提高藥物的溶出度
必須要充分了解藥物本身的性質(zhì)對藥物溶解度和溶出速率的影響，例如藥物的結(jié)晶形態(tài)、粒度大小等會影響藥物的表面積，從而影響溶解速度及藥效，此外藥物對光/熱/濕度/PH等的敏感性、體內(nèi)外的穩(wěn)定性等也是影響溶解度和溶出的重要考量因素。例如有文獻研究阿莫西林的不同晶型形態(tài)對藥物溶出的影響，A公司產(chǎn)品晶型為細小方晶和無定形粉末、B公司晶型為柱晶、C公司晶型為針狀結(jié)晶，溶出結(jié)果表明三種不同的晶型導(dǎo)致其溶出行為上有較大差異，即不同晶型分子的不同空間排列會對藥物的溶解性能產(chǎn)生一定影響。
3. 從制劑工藝角度出發(fā)去提高藥物的溶出度
首先是原料的預(yù)處理工藝，對于疏水性藥物而言，一般工藝制成的普通片劑可能存在體外溶出度低、溶出不完全以及體內(nèi)生物利用度低等問題，因此需要對原料進行一定的處理，可以考慮將原料進行微粉化處理，以減小粒徑而增大接觸比表面積，從而提高體外溶出及體內(nèi)生物利用度。另外原料經(jīng)微粉化處理后，可以促使其與輔料的混合更加均勻，制備得到的片劑表面更加光滑細膩，含量更加均勻，使得片劑做溶出時的RSD更小、更均一�；蛘呷绻麑⒃衔⒎刍幚� ，并不能很好的提高藥物的溶解度和溶出速率，也可以考慮采用制劑手段將藥物制成納米晶制劑或者改變藥物的晶體形態(tài)，制成無定形的固體分散體以提高藥物的溶解度。
其次是制粒工藝，制粒工藝制得的顆粒的粒度、均勻度、流動性等均會對片劑的硬度、含量均勻度、重量差異等產(chǎn)生較大影響，從而影響片劑的溶出行為。例如濕法制粒過程中，粘合劑的加入方式和加入量會影響顆粒的潤濕狀態(tài)，如果粘合劑加入量過多，濕攪拌時間越長則粘性越大，導(dǎo)致制備得到的顆粒就越硬，會使片劑的可壓性更差，崩解和溶出更慢。又例如在濕法制粒的流化床干燥過程中，如果制粒的風量控制不合理，風量過大或過小，也會影響顆粒的狀態(tài)。因此，根據(jù)不同的品種，想要獲得適宜的顆粒，還是要多注重生產(chǎn)過程中經(jīng)驗的積累，通過工藝驗證獲得適宜的工藝參數(shù)是非常有必要的。在壓片前的最后一道總混工序中，潤滑劑的用量和混合時間對片的溶出行為也有顯著的影響，常用的潤滑劑主要是硬脂酸鎂，它屬于疏水性物料，如果加入的量和混合時間設(shè)置不合理的話 ，其疏水作用會導(dǎo)致片劑的溶出度下降，因此加入的量和混合時間要做充分驗證。
另外是壓片、包衣工序，壓片機的壓力越大，片劑的比表面積、孔隙率就會減小，水性介質(zhì)進入片芯內(nèi)部的速度就會變慢，從而導(dǎo)致片崩解和溶出更慢，而且壓片壓力和顆粒本身的狀態(tài)有很大關(guān)系，如果制備得到的顆粒狀態(tài)較差，比如太硬了，那在壓片過程想要獲得目標硬度的壓力，勢必就需要更大的壓力，因此還是需要先從制粒工序中做優(yōu)化，其次就是在壓片過程中需要根據(jù)不同的沖模選擇適宜的壓力（硬度）范圍。
4. 從環(huán)境因素角度出發(fā)提高藥物的溶出度
有些藥物分子對光、熱、濕度等不穩(wěn)定，例如多晶型的藥物，可能遇到高溫、或者在高濕的環(huán)境下會存在轉(zhuǎn)晶行為，從而導(dǎo)致藥物的溶解度下降，又例如有些藥物遇光會分解、有些藥物與包材接觸會發(fā)生某種降解等等，最終也會導(dǎo)致溶出受影響。雖然在項目開發(fā)的早期，我們會做一系列的原輔料相容性或者影響因素試驗來對制劑的處方、工藝、乃至包材的選擇提供必要的數(shù)據(jù)支持，但是有些品種，可能只有在長時間的穩(wěn)定性研究過程中才會被發(fā)現(xiàn)，比如有些品種本身遇水就會發(fā)粘，那在加速試驗的條件下，隨著留樣時間的延長，片劑吸潮會導(dǎo)致原料在片劑內(nèi)部發(fā)生聚集行為，在溶出過程中就會存在片劑崩散不完全，溶出變慢。
如果片處方中應(yīng)用的是一些吸濕性較強的輔料，比如選用乳糖作為填充劑、CCNa作為崩解劑時，在高濕條件下乳糖會部分溶解并在片劑內(nèi)部形成一定孔隙 ，CCNa遇水會迅速吸水膨脹（吸水后膨脹倍數(shù)小）并填充于乳糖溶解產(chǎn)生的孔隙內(nèi)，其崩解力變?nèi)酰罱K導(dǎo)致片劑的崩解和溶出變慢。綜上，以上種種案例均提示我們，要從處方本身出發(fā)，來分析可能影響片劑溶出的外界環(huán)境影響因素，如果處方中應(yīng)用了吸濕性較強的輔料或者原料本身遇濕易發(fā)粘，那片劑的貯存條件就要考慮盡量在濕度較低的環(huán)境下；如果多晶型藥物遇熱、濕易轉(zhuǎn)晶，那貯存條件就要盡量避免高溫和高濕等。
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（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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