中國(guó)粉體網(wǎng)訊  在開發(fā)新藥時(shí)，充分研究藥物活性成分的理化性質(zhì)是至關(guān)重要的，包括可溶性、溶解速率、穩(wěn)定性、滲透性、壓片性和生物利用度等方面。大約 90%的藥物活性成分屬于 BSC II 及 IV 類。目前有多種可用于研究這類化合物固態(tài)性質(zhì)的分析工具，例如傳統(tǒng)的 X 射線衍射、熱分析法、固體核磁共振、傅里葉變換紅外光譜和拉曼光譜技術(shù)等。

本文概述了目前固態(tài)藥物研究中使用的最新技術(shù)，包括晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)（Crystal Structure Prediction，CSP）、固體核磁共振技術(shù)（solid-state NMR，SSNMR）以及同步輻射 X 射線衍射（Synchrotron XRD，SXRD）技術(shù)。對(duì)這些技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行了歸納總結(jié)。這些技術(shù)的聯(lián)用或單獨(dú)應(yīng)用可以幫助研發(fā)人員更高效地解決實(shí)際問(wèn)題，加速制劑開發(fā)進(jìn)程。

/ 晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（CSP）技術(shù) /

CSP技術(shù)是一種主要尋找最具熱力學(xué)穩(wěn)定性的晶體結(jié)構(gòu)的方法，它能夠在沒(méi)有任何實(shí)驗(yàn)信息的情況下確定固體中能量最有利的晶體排列。晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)許多有機(jī)小分子（如甲醇、丙醇、苯和對(duì)苯二甲酸）和藥學(xué)相關(guān)分子（如雌酮和茶堿）的晶體結(jié)構(gòu)。在相關(guān)研究中，通過(guò)系統(tǒng)搜索方法，獲得了實(shí)驗(yàn)得到的無(wú)水茶堿的兩種實(shí)驗(yàn)晶體結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)在晶格能量、各向同性原子-原子近似計(jì)算和 X 射線衍射圖與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合方面無(wú)法區(qū)分。然而，通過(guò)使用分布式多極分子間電位對(duì)晶格能量超表面進(jìn)行更復(fù)雜的分析，可以區(qū)分這兩種結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并最終預(yù)測(cè)出與實(shí)驗(yàn)得到的無(wú)水茶堿多晶型類似的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。

此外，結(jié)合 X 射線衍射（XRD）和計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，研究人員可以選擇最穩(wěn)定的藥物晶型，并預(yù)測(cè)其在不同條件下的穩(wěn)定性和物化性質(zhì)。XRD 是一種常用的表征晶體結(jié)構(gòu)的技術(shù)，通過(guò)測(cè)量 X 射線在晶體中的衍射情況來(lái)確定晶體結(jié)構(gòu)的空間排列。現(xiàn)在，XRD 技術(shù)已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)高精度的晶體結(jié)構(gòu)表征，并且可以與計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)結(jié)合使用，以預(yù)測(cè)藥物晶型的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)特征。通過(guò)這種方法，研究人員能夠更好地理解藥物晶型的性質(zhì)，為藥物研發(fā)和制劑開發(fā)提供重要的指導(dǎo)和幫助。

/ 固體核磁共振（SSNMR）技術(shù) /

SSNMR技術(shù)是一種非破壞性和無(wú)侵入性的分析技術(shù)，在藥物領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，它可以用于表征藥物晶型的分子結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)定性。相比傳統(tǒng)的液態(tài) NMR 技術(shù)，SSNMR 技術(shù)在分析固體中分子間相互作用力和動(dòng)態(tài)行為方面具有特殊優(yōu)勢(shì)。通過(guò) SSNMR 技術(shù)，研究人員可以確定藥物晶型中分子的相互作用方式和動(dòng)態(tài)變化，從而更好地了解晶型的穩(wěn)定性和物理特性，SSNMR 技術(shù)提供了許多關(guān)于固態(tài)藥物的信息，如短程無(wú)序的狀態(tài)、氫鍵性質(zhì)、鹽或共晶特征、水或溶劑分子的存在、晶胞中獨(dú)立分子的數(shù)量以及晶體不對(duì)稱單元中分子的數(shù)量等。

與其它分析方法相比，核磁共振在氫氮測(cè)量方面具有以下優(yōu)點(diǎn)：

固體核磁共振技術(shù)對(duì)樣品形態(tài)（如微晶和無(wú)定形）的限制較少，可以獲得高分辨率的光譜。

固體核磁共振技術(shù)能夠精確定位氫原子的位置，而傳統(tǒng)的 X 射線衍射或電子衍射往往難以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。

氫氮之間的距離對(duì)于深入了解化合物的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)非常重要，這種距離可以通過(guò)固體核磁共振測(cè)定 H-N 偶極耦合來(lái)獲得，該偶極耦合與 H-N 距離的立方成反比。通過(guò)測(cè)量距離，可以清晰地區(qū)分共晶和鹽型藥物。固體 NMR 技術(shù)在研究藥物晶型、藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系方面提供了有價(jià)值的信息。

/ 同步輻射 X 射線衍射（SXRD）技術(shù) /

SXRD 技術(shù)是一種高級(jí)別的 X 射線衍射技術(shù)，可提供高強(qiáng)度和高分辨率的 X 射線，用于研究晶體結(jié)構(gòu)和晶型轉(zhuǎn)變過(guò)程。該技術(shù)可以在不同溫度和濕度條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并可跟蹤晶型的演化過(guò)程。SXRD 技術(shù)還可通過(guò)處理 X 射線衍射光譜圖像提取出微小結(jié)構(gòu)的信息，以確定藥物晶型的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

自 20 世紀(jì) 90 年代初以來(lái)，同步輻射在制藥應(yīng)用中已逐漸得到探索。其許多優(yōu)勢(shì)包括：

需要非常小的樣本量。

具有高靈敏度，可以分析微量成分。

具有非常高的時(shí)間和角度(2θ )分辨率，適用于原位、非環(huán)境和時(shí)間解析分析的首選。

提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，在無(wú)法獲得適當(dāng)單晶的情況下，可作為單晶衍射的有價(jià)值替代方法。

具備表征大單位細(xì)胞（如蛋白質(zhì)和生物分子）材料的能力。

通過(guò)在探測(cè)器中以透射模式采集整個(gè)衍射圖案，能夠最小化由擇優(yōu)取向引起的誤差。

SXRD 技術(shù)在原料藥和藥物中的應(yīng)用包括原料藥的表征和定量，為藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和生命周期管理提供有力工具。目前已經(jīng)探索了該技術(shù)用于相純度/微量雜質(zhì)的鑒定，以及原料藥/輔料的表征、制劑開發(fā)和輔料篩選，原料藥的制造工藝（如結(jié)晶）和劑型的優(yōu)化以及穩(wěn)定性研究。SXRD技術(shù)在藥物領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

/ 結(jié)論 /

藥物固態(tài)技術(shù)的不斷發(fā)展使得研究人員能夠顯著減少檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)所需的時(shí)間，并提高所獲得結(jié)果的準(zhǔn)確性，除了傳統(tǒng)的研究?jī)?nèi)容之外，這些技術(shù)還擴(kuò)大了解決問(wèn)題的范圍。然而，每種技術(shù)都有其適合的研究?jī)?nèi)容，研究人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的技術(shù)來(lái)全面評(píng)估項(xiàng)目需求。在必要的情況下，可以選擇多種技術(shù)聯(lián)用，以減少研究中的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，從而確保藥物的成功研發(fā)。因此，研究人員應(yīng)密切關(guān)注藥物固態(tài)技術(shù)的發(fā)展，并靈活運(yùn)用各種技術(shù)以滿足研究的要求。

參考文獻(xiàn)：

[1] Datta Sharmistha,Grant David J W. Crystal structures of drugs: advances in determination, prediction and engineering.[J]. Nature reviews. Drug discovery,2004,3(1).

[2] 劉雅琴,余明新,何玲.核磁共振技術(shù)在藥物檢測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2022,34(11):1971-1977.DOI:10.16333/j.1001-6880.2022.11.018.

（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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