中國(guó)粉體網(wǎng)訊 在生物制藥領(lǐng)域，如何確保儀器設(shè)備既滿足合規(guī)要求，又能實(shí)現(xiàn)粉料與液體溶劑的快速混合不團(tuán)聚——這是擺在產(chǎn)品制備混合工藝中的一個(gè)重要課題。而粉料混合機(jī)是實(shí)現(xiàn)混合工藝流程的核心設(shè)備，通過定子、轉(zhuǎn)子間的間隙優(yōu)化設(shè)計(jì)及雙級(jí)葉輪結(jié)構(gòu)組合，依托轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)實(shí)現(xiàn)吸料和分散混合，從而確保了混合均勻徹底，實(shí)現(xiàn)工藝需求。
背景
近年來，隨著國(guó)內(nèi)生物制藥、醫(yī)療美容等行業(yè)發(fā)展突飛猛進(jìn)、生產(chǎn)工藝不斷升級(jí)，制備系統(tǒng)的設(shè)備也加速了技術(shù)革新。在制備生產(chǎn)混合工藝階段，采用傳統(tǒng)的攪拌混合方式基本均可實(shí)現(xiàn)較好的固、液混合效果，使固體顆粒很快濕潤(rùn)或溶解[1]。但是，在處理一些特殊的物料過程中，采用傳統(tǒng)攪拌混合方式，效果并不理想，即便是增加了混合時(shí)間后，仍然還有一系列問題需要解決：如粉體結(jié)塊混合不充分、投放粉料過程中采用正壓輸送產(chǎn)生粉塵飛揚(yáng)等。此時(shí)僅采用傳統(tǒng)的處理方式——用攪拌裝置進(jìn)行攪拌混合往往無法保證各生產(chǎn)批次間的產(chǎn)品品質(zhì)的一致性。
目前應(yīng)用于該工藝段的旋轉(zhuǎn)動(dòng)設(shè)備主要有攪拌系統(tǒng)、分散機(jī)以及粉料混合機(jī)等[2，3]。其中，粉料混合機(jī)由于其占地面積小，連續(xù)化生產(chǎn)效率高，對(duì)物料粉料的混合效果好，所以較為適合大批量制品的混合生產(chǎn)[4]。本文以勃拉粉料混合機(jī)MF200S為例，分別從單機(jī)設(shè)備的運(yùn)行原理、本體設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、以及以設(shè)備為核心的混合小單元系統(tǒng)運(yùn)行流程進(jìn)行了分析介紹。
粉料混合機(jī)運(yùn)行原理
粉料混合機(jī)如圖1所示，設(shè)備以電動(dòng)機(jī)為驅(qū)動(dòng)單元，通過平皮帶傳動(dòng)結(jié)構(gòu)，帶動(dòng)主軸轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)。在重力作用下，液體通過進(jìn)液口進(jìn)入混合機(jī)腔體內(nèi)部的導(dǎo)流結(jié)構(gòu)；內(nèi)部的轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的離心力，將液體由出料口排出混合機(jī)。與此同時(shí)，液體在離心力及導(dǎo)流結(jié)構(gòu)的作用下在轉(zhuǎn)子上方形成渦流，形成負(fù)壓區(qū)，由此便可通過轉(zhuǎn)子上方的腔體管路將粉體吸入中心腔體內(nèi)。在接觸液體的同時(shí)，粉體在一級(jí)葉輪離心力的作用下通過定子結(jié)構(gòu)，快速地與液體進(jìn)行溶解，從而實(shí)現(xiàn)粉、液的高效分散均質(zhì)。最后二級(jí)葉輪會(huì)將物料輸送出去。由于二級(jí)葉輪采用了特殊設(shè)計(jì)，此款混合機(jī)不僅能滿足基本工況應(yīng)用，也可以實(shí)現(xiàn)高比例水粉混合、高粘度輸送�？焖佟⒊浞譄o塵化的吸粉能力，是通過合理的一級(jí)導(dǎo)輪設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)的；而物料的瞬間分散、充分混合，以及高粘度輸送則是依靠一級(jí)葉輪與二級(jí)葉輪的共同作用來實(shí)現(xiàn)的。
圖1 粉料混合機(jī)結(jié)構(gòu)圖
粉料混合機(jī)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)為一級(jí)導(dǎo)輪、二級(jí)混合葉輪以及腔室隔離機(jī)械密封。為提升一級(jí)導(dǎo)輪的向心作用力，可以通過提升旋轉(zhuǎn)半徑以及設(shè)備轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度實(shí)現(xiàn)；為提升二級(jí)混合葉輪結(jié)構(gòu)之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)瞬間擠壓混合效率，減少定子和轉(zhuǎn)子間間隙和提高設(shè)備旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速是兩個(gè)有效手段。
關(guān)于一級(jí)導(dǎo)輪結(jié)構(gòu)，結(jié)合機(jī)械結(jié)構(gòu)及流體力學(xué)原理，可近似地將其理解為一個(gè)高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生動(dòng)能的機(jī)構(gòu)將動(dòng)能能量轉(zhuǎn)化為壓力能的設(shè)備公式（1）。在對(duì)一級(jí)導(dǎo)輪葉輪進(jìn)行設(shè)計(jì)時(shí)，主要需關(guān)注以下幾個(gè)重要參數(shù)：流道曲線，進(jìn)口孔徑、流體切入角度、功耗等。根據(jù)熱力學(xué)第二定律，在將動(dòng)能轉(zhuǎn)化為壓力能的過程中，存在能量損失，損失的能量多以熱能的方式散播。如此一來，在醫(yī)療美容、制藥等物料對(duì)溫度敏感的行業(yè)中，一級(jí)導(dǎo)輪不僅會(huì)在能源上產(chǎn)生損耗，而且還可能會(huì)導(dǎo)致混合物料變性。因此，合理設(shè)計(jì)流道曲線即葉輪葉片的角度形狀，是有效降低能量損耗的有效途徑。
Ev=Ep+∆E （1）
Ev——電動(dòng)機(jī)輸出能量；
Ep——壓力能，即有效能能量；
∆E——熱能，即損失能量。
定子與轉(zhuǎn)子一級(jí)導(dǎo)輪葉輪形成的機(jī)構(gòu)，可理解為與離心泵的蝸殼和導(dǎo)輪的形式類似，從而可簡(jiǎn)化為蝸殼設(shè)計(jì)。其曲線結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在提供葉輪水力性能的同時(shí)，可有效降低流道內(nèi)阻力引起的功耗發(fā)熱。理論計(jì)算方面，在不考慮摩擦管阻功耗的影響下，流經(jīng)流道的粉體流量可按如下公式（2）計(jì)算：
Q=2πR1B1V1=2πR2B2V2（2）
其中B1、B2為相關(guān)液體流經(jīng)點(diǎn)處葉輪的高度，由于液體需要加速產(chǎn)生壓力，因此葉輪中心處的高度高于葉輪邊緣處的葉片高度，即B1＞B2。R1、R2為流道中任一點(diǎn)的半徑，故R2＞R1, V1、V2為半徑R1、R2處對(duì)應(yīng)的液流圓周上的分速度，故V2＞V1。由上述公式可推斷，當(dāng)轉(zhuǎn)速相同時(shí)，圓周分速度V隨半徑R的增大而增大，當(dāng)外圓流量足夠大時(shí)，由于旋轉(zhuǎn)的液體形成水環(huán)密封，在中心渦流處形成強(qiáng)大的負(fù)壓，轉(zhuǎn)速越高負(fù)壓越大；在負(fù)壓的作用下，粉體不斷地進(jìn)行補(bǔ)充，并與液體一同沿轉(zhuǎn)子中心位置向外輸送至定子、轉(zhuǎn)子處進(jìn)行混合。
在優(yōu)化導(dǎo)輪相關(guān)參數(shù)時(shí)，需要綜合考慮流道曲線（減少管阻）、流道數(shù)量（輸出壓力）、流道高度等 [5，6] 。另外一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)為葉輪直徑，在轉(zhuǎn)速不變的情況下直徑越大，葉輪邊緣線速度越高，但需要注意的是過高的線速度對(duì)葉輪的材料有著更高的要求，對(duì)材料的強(qiáng)度、力學(xué)性能也提出了考驗(yàn)。因此，在設(shè)計(jì)一級(jí)葉輪時(shí)，我們通過三維軟件輔助設(shè)計(jì)，借助繪圖軟件進(jìn)行了相關(guān)性尺寸調(diào)整，在目標(biāo)需求范圍內(nèi)總輸出流量不變的情況下（即滿足輸出能力、吸粉能力的情況下），通過流態(tài)模擬分析，最終確認(rèn)了適當(dāng)縮小葉輪直徑是有效減少設(shè)備升溫、增強(qiáng)設(shè)備工作穩(wěn)定性的優(yōu)化選擇。功耗主要是由葉輪旋轉(zhuǎn)形成的流道流阻引起的。因此我們結(jié)合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），在導(dǎo)輪加工工藝上，采用五軸加工中心替代焊接方式，將導(dǎo)輪一次加工成型，確保了曲面一致性；通過對(duì)葉輪表面、定子內(nèi)表面進(jìn)行機(jī)械拋光，并進(jìn)行一次電解，確保表面粗糙度可控制在0.4 μm以下，以此減少流體對(duì)葉輪的摩擦。
圖 2 定子和轉(zhuǎn)子的結(jié)構(gòu)形式
二級(jí)葉輪混合結(jié)構(gòu)的定子、轉(zhuǎn)子設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)如圖2所示。在轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)過程中，轉(zhuǎn)子軸向均勻布置的30組瓦狀齒與定子軸向的瓦狀齒形成柵格，對(duì)流經(jīng)兩者間隙的物料進(jìn)行切割擠壓，使物料快速均勻細(xì)化，定子、轉(zhuǎn)子瓦狀齒徑向間隙為0.5 mm。在轉(zhuǎn)子上靠近中心位置以及邊緣位置，分別配置有5條均布推力葉片和斜角20條均布外排葉輪，確保了被吸入物料按設(shè)計(jì)流道通過，實(shí)現(xiàn)充分混合的目的。
關(guān)于機(jī)型密封結(jié)構(gòu)，為有效形成MF200S混合機(jī)工作腔室與外界的隔離，采用了雙機(jī)械密封組合結(jié)構(gòu)。由于設(shè)備屬于高速旋轉(zhuǎn)動(dòng)設(shè)備，機(jī)械密封需要采用冷卻密封液。當(dāng)設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，冷卻液進(jìn)入動(dòng)環(huán)、靜環(huán)間的間隙形成潤(rùn)滑膜，同時(shí)流動(dòng)狀態(tài)下的冷卻液可將熱量快速帶離機(jī)械密封腔室，以免出現(xiàn)機(jī)械密封動(dòng)靜環(huán)摩擦生熱燒毀機(jī)械密封。為避免對(duì)MF200S混合機(jī)進(jìn)行工作腔室內(nèi)在線滅菌（SIP）時(shí)產(chǎn)生的壓力頂開機(jī)械密封，機(jī)械密封承壓設(shè)計(jì)為2.5 bar。
混合單元系統(tǒng)工藝流程及試驗(yàn)
3.1工藝流程
混合單元系統(tǒng)主要由以下設(shè)備及部件構(gòu)成：一臺(tái)MF200S連續(xù)式混合機(jī)、一個(gè)液體混合罐、一個(gè)安裝于混合機(jī)上方的粉體罐，以及一套設(shè)備間相互連接的循環(huán)管路。以MF200S為核心的混合單元系統(tǒng)，會(huì)利用連續(xù)循環(huán)處理的方式，將需要與液體混合的固體均勻地添加到液料中。
被混合的固體物料通過稱量系統(tǒng)被投放到粉體罐，啟動(dòng)MF200S混合機(jī)，開啟下料管路閥門，混合機(jī)高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子帶動(dòng)一級(jí)導(dǎo)輪，在中心形成真空，快速吸入粉料；同時(shí)，液相經(jīng)過泵送輸送進(jìn)入混合機(jī)內(nèi)部，二者在二級(jí)混合葉輪的作用下瞬間就充分混合在一起。為防止混合后的物料通過物料管路進(jìn)入混合罐后出現(xiàn)沉降，根據(jù)物料粘度的不同，還可在混合罐底部增設(shè)攪拌裝置，使混合的物料在混合罐內(nèi)始終處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，這樣混合后的物料均勻度可以較高程度地保持穩(wěn)定性，減少因物料均勻度與濃度的不一致性導(dǎo)致后段處理難度增加的情況發(fā)生。根據(jù)工藝需求，如果需要被混合的物料多次經(jīng)過MF200S混合機(jī)，可以在本系統(tǒng)管路上增設(shè)循環(huán)管路，使物料結(jié)合工藝需求，完成多次的循環(huán)、混合。在單元系統(tǒng)中增設(shè)取樣閥或檢測(cè)裝置，即可實(shí)現(xiàn)經(jīng)對(duì)比確認(rèn)物料達(dá)到預(yù)期的混合效果后，再通過二級(jí)混合葉輪的離心作用，將混合罐內(nèi)混合好的物料泵送排出。
3.2混合試驗(yàn)
對(duì)混合系統(tǒng)的性能進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試的物料為卡波姆粉料，加注液體為離子純化水，溫度為15℃。采用實(shí)驗(yàn)性混合單元進(jìn)行測(cè)試，在初始階段，考慮到粉料通過一級(jí)葉輪真空作用，較液體先行進(jìn)入二級(jí)混合葉輪，可能會(huì)發(fā)生物料未混合或者是結(jié)塊的情況，因此采用液體泵送先行將液體充滿MF200S混合機(jī)中，在系統(tǒng)接收到通料信號(hào)后，開啟MF200S上端粉料進(jìn)口閥，使粉料進(jìn)入。最終，得到的測(cè)試及檢測(cè)數(shù)據(jù)如表1所示。
日期：20230301 溫度22℃
表1 物料混合監(jiān)測(cè)
試驗(yàn)結(jié)果與總結(jié)
通過混合單元的實(shí)際測(cè)試，發(fā)現(xiàn)用100 l溶劑溶解3.5 kg粉料，所得成品粘度為106 389 mpas。這證明設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了粉料的充分混合，能夠滿足用戶的使用需求。
隨著生物制藥領(lǐng)域的不斷深化發(fā)展，粉體混合系統(tǒng)的功能也需要隨著客戶的需求而不斷提升，工藝自動(dòng)化的進(jìn)程也需要進(jìn)一步地加快。結(jié)合客戶現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試的實(shí)際反饋，系統(tǒng)可進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)化的方向如下：
（1）關(guān)于控制系統(tǒng)方面，混合系統(tǒng)如應(yīng)用于中試及生產(chǎn)，可以考慮采用配方方案提前輸入控制系統(tǒng)，將手動(dòng)調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)如閥門、取樣、記錄調(diào)整為由自動(dòng)化系統(tǒng)一鍵完成。由于自動(dòng)化程度越高，系統(tǒng)的復(fù)雜性也會(huì)使系統(tǒng)的故障類型不斷攀升，這就對(duì)控制反饋系統(tǒng)提出了更高的要求，同時(shí)也對(duì)系統(tǒng)使用維護(hù)人員提出了更高的要求。
（2）核心設(shè)備本體方面，核心設(shè)備MF200S拆裝配置尤其是機(jī)械密封處，需要增設(shè)防呆裝置，確保安裝的一致性。
（3）系統(tǒng)方面，如需要配置CIP/SIP功能，罐體需要考慮壓力容器設(shè)計(jì)，并配置有可供清洗液流入、排放的管道系統(tǒng)。
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（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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