中國(guó)粉體網(wǎng)訊 固態(tài)藥物為化合物分子堆積形式的一種外化，而固體藥物的溶解過(guò)程也是打破固態(tài)形式，與水溶液完全混合，“水乳交融”的一個(gè)過(guò)程。下圖簡(jiǎn)單的把溶解的過(guò)程分成了三個(gè)步驟。首先，固態(tài)藥物所形成的晶體結(jié)構(gòu)加入的水性介質(zhì)中，由于分子間的抱團(tuán)取暖，緊密相互作用，即溶質(zhì)分子間存在作用力，需要打破分子間作用力，也就是打破晶格能，溶質(zhì)分子才有可能進(jìn)入溶劑之中。
來(lái)源于參考文獻(xiàn)1
通常，化合物的熔點(diǎn)作為評(píng)價(jià)其晶格能高低的參數(shù)。熔點(diǎn)與晶格能之家的關(guān)系不妨這樣去理解，一般同一化合物分子由于堆積形式的差異可以形成不同的晶型，不同晶型之間熔點(diǎn)絕對(duì)是不同，造成熔點(diǎn)不同的內(nèi)在因素便是晶格能差異，即分子的在晶體中所處的位置差異造成分子間作用差異，進(jìn)而造成了晶體體系能量差異。化合物的熔點(diǎn)就和其晶型建立了聯(lián)系，不同化合物晶型具有不同的熔點(diǎn)，那么就能理解，不同多晶型化合物溶解度的差異。化合物熔點(diǎn)高低的臨界點(diǎn)一般認(rèn)為為200℃，也就是可以這樣理解，當(dāng)一個(gè)化合物熔點(diǎn)高于200℃，其晶格能的打破將是溶解度的限制因素。
其實(shí)，從上面描述，我們還可以知道，我們?cè)诨衔锞秃Y選之時(shí)，一般選擇優(yōu)勢(shì)晶型，即化合物性質(zhì)比較穩(wěn)定的晶型，是不是也可以推出化合物比較穩(wěn)定的晶型，一般為分子間作用力比較強(qiáng)的晶型，即晶格能較強(qiáng)，那么，這個(gè)化合物的此種晶型的溶解度應(yīng)為最低溶解度。那么，是不是可以得出，我們所操作的化合物平衡溶解度，應(yīng)定義為，在一定溫度壓力下，化合物優(yōu)勢(shì)晶型在一定溶劑中的溶解量。
那么，當(dāng)化合物熔點(diǎn)過(guò)高導(dǎo)致溶解度過(guò)低，無(wú)法滿足藥物的體內(nèi)吸收。那么，通過(guò)改變晶體結(jié)構(gòu)的晶格能就可以改變化合物的溶解度，如鹽型，共晶的篩選，固體分散體的制備。這樣就可以很好的解釋，當(dāng)我們粉碎或者微粉化合物粉末，通常僅僅是改變的化合物粉末的粒徑及粒徑分布，增加了化合物與溶出介質(zhì)的接觸面積，加快了化合物的溶解速率，溶解不發(fā)生變化。使用XRD對(duì)化合物粉體進(jìn)行檢測(cè)，一般要保證化合物晶型不發(fā)生變化，也就是及時(shí)使用DSC測(cè)試熔點(diǎn)，也應(yīng)該是不發(fā)生變化。這樣也就解釋了粒度與溶解度與溶出之間的關(guān)系，化合物通過(guò)改變粒度，晶型穩(wěn)定情況下，溶解度不變，溶出可能因表面積的改變而變化。那么改變粉體形態(tài)或者晶癖的道理也是如此，只要化合物的晶型不發(fā)生變化，僅僅改變?nèi)艹鏊俾�，而不�?huì)改變?nèi)芙舛取?/p>
當(dāng)化合物已經(jīng)打破晶格能，溶質(zhì)分子成功掙脫了束縛，那么溶劑分子需要留出一個(gè)空穴，去迎接化合物分子�？昭ǖ男纬梢粊�(lái)受化合物分子影響，一般用化合物的分子量來(lái)表示，化合物分子量越大，所需要的空穴體積就越大，所需要的空穴能越大。二來(lái)受溶劑分子間的作用影響，可以通過(guò)添加其他成分來(lái)改變?nèi)軇┓肿拥挠绊�，如助溶劑，潛溶劑�?/p>
當(dāng)進(jìn)入溶解的最后一步，晶體結(jié)構(gòu)的溶質(zhì)分子已經(jīng)打破了晶格能，溶劑分子也留出了空穴出來(lái)，最后一步考慮，化合物分子與水分子的相互作用力。根據(jù)相似相溶原理，水分子是極性最大的分子，化合物分子極性越大，越能與水分子通過(guò)離子鍵、氫鍵、范德華力等發(fā)生作用力，越能提高化合物分子的水化程度，化合物溶解度越高。當(dāng)然，對(duì)于疏水性分子來(lái)說(shuō)，水化能力差，溶解度低，像一個(gè)Grease Balls。
化合物水化能力強(qiáng)弱的參數(shù)為L(zhǎng)ogP，即油水分配系數(shù)，描述化合物在正辛醇與水之間的分配平衡。因?yàn)樗幬锓肿咏Y(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，多同時(shí)具有親水疏水基團(tuán)，這樣化合物分子可能具有兩親性，對(duì)于LogP較大的化合物分子，疏水性越強(qiáng)，親水性越差，LogP較低的藥物，反之。下表給出了化合物L(fēng)ogP的范圍對(duì)于藥物溶解度以及體內(nèi)行為的影響。
來(lái)源于參考文獻(xiàn)2
有建議將LogP 2-3作為溶解度的分界點(diǎn)，值越大，水溶性越小。一般認(rèn)為L(zhǎng)ogP>5，認(rèn)為化合物親脂性極高，極疏水，化合物溶解度可能出現(xiàn)問(wèn)題。對(duì)于此類化合物，采取脂質(zhì)制劑或許可以解決溶解度問(wèn)題。當(dāng)然，因藥物化合物多為離子型化合物且藥物需要在人體具有pH梯度的胃腸道去經(jīng)歷釋放，溶解的過(guò)程，那么，化合物的解離情況，將影響其在油水體系中分配，即影響LogP，由此引出了LogD，這個(gè)參數(shù)，此文不做深入探討。
從上述化合物的溶解度過(guò)程，我們可以清楚的知道化合物的溶解度需要經(jīng)歷的三個(gè)過(guò)程：打破晶格能-空穴形成-化合物分子水化，一般認(rèn)為溶解度的第一步和第三步所需要的能量較大，通常作為溶解的限速步驟，同時(shí)第一步的影響更加的大。那么，當(dāng)我們拿到一個(gè)化合物分子去執(zhí)行溶解度測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)化合物溶解度較低，我們需要格外注意以下結(jié)論:①粉碎或者微粉不可以提高化合物的溶解度，除非在粉碎或者微粉過(guò)程中，化合物出現(xiàn)的物理穩(wěn)定性的變化，如轉(zhuǎn)晶，無(wú)定形化；②改變固體形態(tài)或化合物鏡下晶癖，也不影響化合物的溶解度，但是可能會(huì)對(duì)化合物的溶出速率造成影響，也可能會(huì)影響化合物的物理穩(wěn)定性，化學(xué)穩(wěn)定性以及機(jī)械性能，如流動(dòng)性、松密度和可壓性等。③化合物處于無(wú)定形狀態(tài)，化合物分子間不具有相互作用，處于長(zhǎng)程無(wú)序狀態(tài)，具有高能特性，分子晶格不再是化合物溶解度的限制因素，且化合物粒徑處于較小狀態(tài)，甚至為分子級(jí)別，添加親水性聚合物穩(wěn)定化合物的無(wú)定形形式且保護(hù)分子在溶液中保持過(guò)飽和狀態(tài)，同時(shí)這也提高了化合物分子的潤(rùn)濕性。對(duì)于熔點(diǎn)較高，晶格能限制化合物溶解度的藥物分子，無(wú)定形固體分散體或許是最好的選擇用來(lái)增溶的策略。但是，無(wú)定形的轉(zhuǎn)晶問(wèn)題需要深入研究，以保證制備的藥物能夠在貨架期保持穩(wěn)定性。高能態(tài)向低能態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)無(wú)法轉(zhuǎn)變，但是可以能過(guò)技術(shù)手段，延遲轉(zhuǎn)變的時(shí)間。④對(duì)于由于化合物分子親脂性較強(qiáng)，化合物溶解度過(guò)程，親脂性限制化合物溶解，貿(mào)然使用固體分散體技術(shù)增溶，或許不是最佳手段。通過(guò)在處方中添加脂質(zhì)成分，包裹化合物分子，進(jìn)而透過(guò)胞吞方式提高化合物的生物利用度，或許是最佳手段；⑤化合物的分子量大于500，認(rèn)為已經(jīng)過(guò)大，其為化合物成藥性5規(guī)則限制條件之一。據(jù)有關(guān)報(bào)道，化合物的分子量越大，臨床試驗(yàn)越是往后失敗的機(jī)率越大。亦有說(shuō)法，盡管化合物的成藥性多條不符合5規(guī)則，也可通過(guò)先進(jìn)高端的制劑手段予以解決，只是難度之大，困難之多，僅此而已。
下面為藥物在發(fā)現(xiàn)階段一般溶解度的限定評(píng)估：
<10μg/mL low solubility
10-60 μg/mL moderate solubility
>60 μg/mL High solubility
最后，我們回到標(biāo)題的問(wèn)題：難溶性藥物皆可通過(guò)固體分散體增溶？通過(guò)前文中對(duì)于溶解度的描述，對(duì)于這個(gè)問(wèn)題相信大家已經(jīng)能夠有一個(gè)比較清晰的認(rèn)識(shí)。面對(duì)日益增多的難溶性藥物，簡(jiǎn)單的制劑手段面臨著失效的可能，轉(zhuǎn)變思路或許成了我們不得不實(shí)現(xiàn)考慮的問(wèn)題。當(dāng)然了，工欲善其事必先利其器。制劑人如何掌握住“器”，這樣對(duì)于制劑人也就提高了要求。
參考文獻(xiàn)：
1、Computationalprediction of drug solubility in water-based systems:Qualitative and quantitative approaches used in the current drug discovery and developmentsetting
2、Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods -Lipophilicity
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