中國粉體網訊  2023年10月30日，國家藥監(jiān)局審評中心發(fā)布了5則征求意見稿，分別為按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學申報資料撰寫指導原則、中藥制劑穩(wěn)定性研究技術指導原則和中藥特征圖譜研究技術指導原則，治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術指導原則和藥物臨床試驗樣本量估計指導原則，公示期同為1個月。

 01  按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學申報資料撰寫指導原則

主要內容:

1、本指導原則中“關鍵信息”指國家發(fā)布的關鍵信息表中的藥味名稱、基原及用藥部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量、功能主治等信息，以及備注中相關信息；“古籍記載”指國家發(fā)布的古代經典名方目錄中的基本信息。

2、對于關鍵信息的考證，鑒于情況復雜，申請人難以完成，為促進該類制劑的研發(fā)，滿足臨床需要，對于國家發(fā)布的關鍵信息中已明確的內容，申請人無需重復開展考證研究。

3、關于中藥3.1類的研究過程和全過程質量控制在審評中發(fā)現(xiàn)，目前提交的部分申報資料未能較好地貫徹中藥3.1類指導原則中關于藥材、飲片、基準樣品、制劑的研究和全過程質量控制的理念。對此本指導原則進一步明確：中藥3.1類研究應先進行藥材研究，以確定藥材產地和質量要求；采用來源于選定的產地并符合研究確定質量標準的藥材進行飲片研究，以確定飲片炮制工藝和飲片質量標準；再采用符合上述要求的飲片進行基準樣品和制劑生產研究。

4、《中藥注冊分類及申報資料要求》中未明確基準樣品研究資料的相關內容，本指導原則對此進行明確。鑒于制劑研究以基準樣品研究為基礎，基準樣品相關研究資料放入“3.3.4.1制備工藝路線篩選”中，制劑與基準樣品的質量對比研究資料體現(xiàn)在“3.3.5.7生產數(shù)據(jù)和工藝驗證資料”、“3.4.2質量研究”中。具體要求為：

（1）在“2.2.1藥學主要研究結果總結”中增加基準樣品的處方、工藝、質量標準等；

（2）在“2.2.2藥學研究結果分析與評價”中增加基準樣品所用藥材/飲片情況、基準樣品制備和質量研究結果、評價制劑和基準樣品質量一致性的各指標對比研究結果等；

（3）在“3.3.4.1制備工藝路線篩選”中提供基準樣品所用藥材/飲片情況，基準樣品的制備研究、質量研究、質量標準以及藥材、飲片、基準樣品的相關性研究資料等；

（4）在“3.3.5.7生產數(shù)據(jù)和工藝驗證資料”中提供基準樣品、中試規(guī)模樣品、商業(yè)規(guī)模樣品的“干膏率”等制備過程控制指標的對比研究結果等；

（5）在“3.4.2質量研究”中提供中試規(guī)模以上生產的中間體、制劑及所用的藥材、飲片的相關性研究數(shù)據(jù)，基準樣品、中試規(guī)模樣品、商業(yè)規(guī)模樣品的“浸出物/總固體”“指標成份含量”“指紋/特征圖譜”等質量控制指標的對比研究內容等。

通知原文：

為貫徹落實《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，加快按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑的研發(fā)和申報，藥審中心起草了《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學申報資料撰寫指導原則（征求意見稿）》。

經征求中心內部相關專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

 02  中藥制劑穩(wěn)定性研究技術指導原則

主要內容:

1、本指導原則適用于中藥制劑申請臨床試驗、上市許可、上市后變更等研究過程中的穩(wěn)定性研究；中藥制劑中間產物、天然藥物的穩(wěn)定性研究可參考本指導原則。

2、針對目前中藥制劑穩(wěn)定性研究存在難以反映中藥制劑整體質量以及質量變化情況的問題，本指導原則基于中藥制劑的特點，提出了中藥制劑穩(wěn)定性研究應反映中藥制劑的整體質量及中藥制劑的質量變化情況等基本原則。

3、中藥制劑具有多成份復雜體系的特點，在中藥制劑保存期間一些不穩(wěn)定的指標易于變化，但質量標準中往往缺失有針對性的質量控制指標，且在新藥研究和穩(wěn)定性考察時，存在有意識地回避易于變化指標的情況，使得穩(wěn)定性研究不能真實反映藥品的質量變化趨勢和變化程度，失去了穩(wěn)定性研究的真正意義和應有價值。

5、本指導原則明確提出應從多角度、多維度選擇多個指標進行穩(wěn)定性研究與評價，關注考察指標與有效性、安全性的關聯(lián)性。應重點關注在中藥制劑保存期間易于變化的指標，如揮發(fā)性、熱敏性、易氧化水解等不穩(wěn)定成份。并提出考察指標出現(xiàn)明顯變化時，應從制劑處方、生產工藝、包裝材料和容器、貯藏條件等方面分析原因，提出改進措施，關注其與有效性、安全性、質量可控性的關聯(lián)，進行綜合評估，不宜簡單地判斷穩(wěn)定與否，應依據(jù)不同檢測項目的結果及其變化趨勢與程度，分析評估是否符合中藥制劑質量設計要求。

4、明確了以人用經驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經典名方中藥復方制劑等新的中藥注冊路徑新藥的穩(wěn)定性研究要求為推動以人用經驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經典名方中藥復方制劑的研發(fā)上市，明確了其穩(wěn)定性研究要求。

5、對于以人用經驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑，如果申報制劑與人用經驗所用藥物處方、生產工藝、關鍵工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料和容器等一致時，人用經驗所用藥物的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)可以作為申報制劑擬定有效期的支持性數(shù)據(jù)。

6、按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑，如果中試規(guī)模樣品與商業(yè)規(guī)模樣品處方、生產工藝、關鍵工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料和容器等一致時，可提供中試樣品的長期試驗數(shù)據(jù)作為確定制劑有效期的支持性數(shù)據(jù)。

7、為促進新藥研發(fā)，發(fā)揮藥品上市許可持有人的主體責任，本指導原則明確了長期穩(wěn)定性研究資料的要求。對于申報上市許可的中藥制劑，可提供至少12個月長期試驗數(shù)據(jù)，批準前補充至18個月及以上長期試驗數(shù)據(jù)。明確了以人用經驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經典名方中藥復方制劑的長期穩(wěn)定性研究資料要求。對于已上市中藥制劑變更的，基于變更風險及變更情形，申報或備案時，一般應提供3～6個月加速和長期試驗研究資料。并要求上市許可持有人應當按照提交的穩(wěn)定性研究承諾繼續(xù)進行長期試驗，直至考察的時間覆蓋擬定的有效期。

8、包裝材料和容器是影響中藥制劑穩(wěn)定性的重要因素之一。本指導原則專門在“包裝材料和容器的確定”章節(jié)下，對包裝材料和容器的確定，高風險制劑及其包裝材料和容器變更的穩(wěn)定性試驗要求，包裝在非滲透性/半滲透性容器中的中藥制劑的穩(wěn)定性研究的試驗條件、考察指標，提出了一般性要求。

9、考慮到穩(wěn)定性研究報告是呈現(xiàn)穩(wěn)定性研究設計、試驗方法、研究內容的重要文件，也是穩(wěn)定性研究結果評估的重要依據(jù)，經討論，將《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》附錄穩(wěn)定性研究報告的一般內容作為正文內容列入本指導原則。

通知原文：

為貫徹落實《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，滿足新形勢下中藥研發(fā)和質量控制的要求，促進中藥高質量發(fā)展，藥審中心起草了《中藥制劑穩(wěn)定性研究技術指導原則（征求意見稿）》。

經征求中心內部相關專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿�，F(xiàn)在中心網站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

 03  中藥特征圖譜研究技術指導原則

主要內容:

1、本指導原則主要適用于中藥材、飲片、中藥制劑的特征圖譜研究。

2、特征圖譜與指紋圖譜有所不同，目前尚未對特征圖譜和指紋圖譜的概念、研究和評價等形成統(tǒng)一認識，例如，有的專家認為相似度評價一般為指紋圖譜的評價方法，另有專家指出相似度也可用于特征圖譜評價。本指導原則僅基于目前對特征圖譜的共識，明確了相關技術標準和要求，申請人也可根據(jù)實際研究情況選擇適宜的研究和評價方法。

3、《中藥注冊管理專門規(guī)定》中指出，中藥新藥研制應當注重體現(xiàn)中醫(yī)藥原創(chuàng)思維及整體觀，中藥注冊標準的研究、制定應當盡可能反映產品的質量狀況，并關注與中藥有效性、安全性的關聯(lián)。為落實上述要求，本指導原則中強調，應在深入系統(tǒng)研究的基礎上開展特征圖譜研究，特征圖譜應能夠反映中藥質量特征，鼓勵基于中醫(yī)臨床實踐，結合其功效特點或有效性、安全性數(shù)據(jù)，在特征圖譜中體現(xiàn)關鍵質量屬性。

4、本指導原則強調中藥特征圖譜應進行充分的方法學研究，具體研究內容可參照《中國藥典》《國家藥品標準工作手冊》等相關要求開展，包括精密度、穩(wěn)定性、重復性、耐用性等。在研究過程中，需關注對不同品牌儀器和色譜柱等的研究，以確保方法的可靠性和準確性。

通知原文：

為加快建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，規(guī)范中藥特征圖譜的研究，明確中藥特征圖譜的技術標準和要求,藥審中心起草了《中藥特征圖譜研究技術指導原則（征求意見稿）》。

經征求中心內部各相關專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

 04  治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術指導原則

主要內容:

1、本指導原則主要分為六個章節(jié)和參考文獻，六章節(jié)分別為概述、適用范圍、臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗、特殊人群研究和主要參考文獻。

2、關于總體架構，在借鑒國際相關技術指南的基礎上，基于科學原則并參考國內臨床研究實踐，并結合國內其它相關適應癥指導原則內容，按照藥物開發(fā)的不同階段序貫闡述包括臨床藥理學研究、探索性臨床試驗和確證性臨床試驗等各階段的關鍵要素和審評考慮，以提供指導。

3、關于慢性心衰治療藥物確證性臨床試驗的療效指標，本指導原則基于科學原則并參考國內外臨床研究實踐，合理推薦主要療效指標和次要療效指標。本指導原則對慢性心衰確證性藥物臨床試驗設計中通常建議采用的主要療效終點（包括死亡率和心衰惡化）進行了詳細闡述，并描述了在主要療效數(shù)據(jù)觀察和收集方面的關鍵要素。同時，本指導原則分析了功能狀態(tài)、患者報告結局、血流動力學參數(shù)及生物標志物等其它療效終點的評價方法，為慢性心衰藥物臨床試驗設計提供指導。

4、研究持續(xù)時間取決于主要療效指標的選擇。采用功能性改善作為主要療效指標時，研究時間至少應持續(xù)6個月以充分獲取藥物的有效性證據(jù)，但需提供充分的長期安全性數(shù)據(jù)以確定藥物的心血管特征。

5、鑒于患心力衰竭和重要伴發(fā)疾病的患者中常有藥物相互作用和劑量調整的需求，在此類患者中可能需要獲得更多試驗數(shù)據(jù)，因此可能需要開展專項研究。對于老年患者、腎功能損害患者和伴有各種風險因素的患者，應考慮明確規(guī)定給藥方案，設置合理給藥劑量。

通知原文：

慢性心力衰竭是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜的臨床綜合征，呈慢性進展性病程，終末期會導致住院和死亡。近年來，慢性心衰藥物是心血管藥物研發(fā)的熱點和難點。

為了引導企業(yè)科學研發(fā)慢性心衰治療藥物，進一步明確臨床試驗技術標準，我中心起草了《治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，經中心內部討論，已形成征求意見稿。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。

05  藥物臨床試驗樣本量估計指導原則

主要內容:

1、概述中闡述了本指導原則的起草背景、目的和適用范圍。

2、樣本量估計的影響因素及參數(shù)設置介紹了臨床研究設計階段的一般考慮，包括非劣效和等效性試驗中的樣本量考慮，適應性設計中的樣本量考慮和組間樣本量的分配比例等。簡要介紹了樣本量的兩個重要影響因素：檢驗水準及檢驗效能，并描述通常設定的數(shù)值。

3、介紹了統(tǒng)計分析方法與樣本量估計之間的關系，涉及數(shù)據(jù)分布假設與樣本量估計的關系，和統(tǒng)計分析模型假設與樣本量估計的關系。

4、介紹了預期治療效應及方差設置與樣本量之間的關系，分別描述參數(shù)設置，伴發(fā)事件及缺失數(shù)據(jù)對于樣本量估計的影響。

通知原文：

樣本量估計是藥物臨床試驗設計的重要組成部分，也是確保研究具有合理性、準確性、可靠性和完整性的重要手段。通常，臨床試驗的樣本量必須足夠大，以可靠地回答研究假設所針對的臨床問題。

鑒于臨床試驗樣本量估計的復雜性和重要性，藥品審評中心組織起草了《藥物臨床試驗樣本量估計指導原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見。歡迎各界提出寶貴意見和建議，并請及時反饋給我們。

征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。

（中國粉體網編輯整理/青黎）

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