中國(guó)粉體網(wǎng)訊  近日，國(guó)家藥典委發(fā)布關(guān)于粉體流動(dòng)性測(cè)定指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示（第二次）。

粉體流動(dòng)性與制劑生產(chǎn)過程及制劑產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)，本指導(dǎo)原則重點(diǎn)討論了最常用的測(cè)定方法，闡明了重要的試驗(yàn)注意事項(xiàng)，并提出了方法的標(biāo)準(zhǔn)化建議。

良好的流動(dòng)性是制備固體制劑的先決條件之一。目前美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)家藥典中都收載了粉體流動(dòng)性的測(cè)試方法及標(biāo)準(zhǔn)，通過查閱及對(duì)比美國(guó)藥典（USP2021〈1174〉PowderFlow），歐洲藥典(EP10.02.9.36Powderflow),日本薬局方（JP182441Powderflow）關(guān)于粉體流動(dòng)性測(cè)試方法，發(fā)現(xiàn)EP及JP與USP的標(biāo)準(zhǔn)完全相同，該指導(dǎo)原則為經(jīng)PDG協(xié)調(diào)內(nèi)容，都是通過四種方法表征粉體的流動(dòng)性，包括：1）休止角，2）壓縮度或豪森比；3）流出速度；4）剪切池。我國(guó)藥典附錄中尚未收載粉體流動(dòng)性的測(cè)試方法及標(biāo)準(zhǔn)，為提高我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量，推動(dòng)我國(guó)藥物研發(fā)的國(guó)際化進(jìn)程，急需建立粉體流動(dòng)性測(cè)定指導(dǎo)原則。

正文中上標(biāo)標(biāo)注部分具體說明如下：

1.休止角測(cè)定結(jié)果的重現(xiàn)性很大程度受粉體堆形貌的影響。可重復(fù)制備一個(gè)對(duì)稱的粉體圓錐是休止角用于粉體流動(dòng)性評(píng)價(jià)的前提。

2.休止角測(cè)定結(jié)果很大程度上取決于形成粉體圓錐時(shí)所使用的方法。粉體下落高度與底座直徑為休止角測(cè)定的重要實(shí)驗(yàn)變量。不僅如此，漏斗尺寸、材料、振動(dòng)頻率也是影響粉體圓錐形成的潛在重要因素。通過將漏斗的高度保持在粉體錐頂近似2-4cm處，在錐體形成過程中，可以盡量減小粉體對(duì)圓錐尖端的影響。但同時(shí)需要注意漏斗移動(dòng)時(shí)應(yīng)避免振動(dòng)。研究表明，當(dāng)?shù)妆P為平端邊緣時(shí)，高度對(duì)休止角的檢測(cè)影響有顯著性差異。當(dāng)?shù)妆P為尖端邊緣時(shí)，漏斗的高度對(duì)休止角的檢測(cè)無顯著性影響。提示底盤的邊緣可顯著減少由粉料高度勢(shì)能引起的下沖力對(duì)休止角測(cè)定結(jié)果的影響。當(dāng)采用邊緣大于2mm的底盤測(cè)定休止角時(shí)，注意在測(cè)量圓錐體的高度時(shí)需將其扣除再計(jì)算休止角。

3.環(huán)境的溫度和濕度會(huì)影響粉體休止角的測(cè)定。為保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性，需在相同條件下測(cè)定。

4.為避免粉體的不同狀態(tài)對(duì)休止角測(cè)定結(jié)果的影響，測(cè)試中所有的粉體首先需通過篩孔孔徑不超過1.0mm(≤1mm)的篩網(wǎng)（顆粒除外）。多種測(cè)試儀器參數(shù)會(huì)影響休止角的測(cè)定，包括測(cè)試漏斗的角度，漏斗徑長(zhǎng)、漏斗口內(nèi)徑、底盤直徑、粉體從漏斗流下的高度等。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)所使用漏斗的角度為60度頸長(zhǎng)為1-4cm，漏斗口內(nèi)徑為5~10mm，測(cè)試底盤的直徑為8-10cm且?guī)в羞吘墪r(shí)，測(cè)試結(jié)果重新性好。為保證不同來源測(cè)試數(shù)據(jù)的可比性，本指導(dǎo)原則提供了測(cè)試裝置的示意圖。

5.當(dāng)避免了底盤與設(shè)備的共振現(xiàn)象后，流出速度對(duì)休止角的影響變小，說明保持底盤無振動(dòng)對(duì)休止角測(cè)定結(jié)果的重現(xiàn)性至關(guān)重要。

6.壓縮度/豪森比的測(cè)定涉及堆密度和振實(shí)密度的測(cè)定，具體測(cè)定方法中國(guó)藥典2020年版已經(jīng)收載。研究發(fā)現(xiàn)，振幅對(duì)壓縮度/豪森比的影響不大，但對(duì)于流動(dòng)性一般/差的物料，影響達(dá)平衡的時(shí)間。對(duì)于粘附性強(qiáng)，且不易“破碎”的物料建議用14mm高振幅方法。

7.研究表明，當(dāng)粉體填裝速度過快時(shí)會(huì)影響壓縮度的計(jì)算值。當(dāng)裝填速度一定時(shí)，裝填量對(duì)壓縮度測(cè)定無顯著影響。因此，在指導(dǎo)原則中作了具體補(bǔ)充說明。

8.流出速度不能測(cè)定流動(dòng)性差的物料。當(dāng)物料不能從小孔順利流出時(shí)，說明該測(cè)試方法不適用。

9.研究表明，漏斗口徑越小，流出質(zhì)量與時(shí)間的線性關(guān)系越好，且實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的誤差越小。因此，在正文中做了相關(guān)的補(bǔ)充說明。

10.料筒的材質(zhì)不同會(huì)影響物料的粘附性，進(jìn)而顯著影響物料的總流出量。

11.這部分綠色標(biāo)注內(nèi)容源自歐洲藥典指導(dǎo)原則中的流出速度測(cè)定（2.9.16Flowability）�？紤]到目前流出速度缺乏具體的測(cè)試條件說明，同時(shí)，ICH協(xié)調(diào)原則中明確指出應(yīng)使用無頸漏斗測(cè)定，因此，此處引入了歐洲藥典中無頸漏斗測(cè)試粉體流出速度的相關(guān)描述及裝置示意圖。

12.關(guān)于粉體流動(dòng)性測(cè)試的剪切池方法，除在粉體流動(dòng)性指導(dǎo)原則中簡(jiǎn)要說明以保證粉體流動(dòng)性測(cè)試方法的完整性外，基于該測(cè)試方法的復(fù)雜性，在美國(guó)藥典、歐洲藥典、日本薬局方中都以單獨(dú)的指導(dǎo)原則形式對(duì)具體測(cè)試方法做了詳細(xì)說明。鑒于國(guó)內(nèi)目前該測(cè)試方法的實(shí)際應(yīng)用現(xiàn)狀，參考各國(guó)藥典已經(jīng)收載的經(jīng)ICH協(xié)調(diào)的粉體流動(dòng)性測(cè)定指導(dǎo)原則，此處在簡(jiǎn)要介紹剪切池方法的基礎(chǔ)上，為便于國(guó)內(nèi)研究者的使用，引入了基于流動(dòng)因子的粉體動(dòng)態(tài)流動(dòng)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

參考來源：

國(guó)家藥典委

（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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