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浙江三鼎科技有限公司 2007-03-24 點擊2938次
樊志成1，薛云麗1，李世旭1，呂大豐2，韓秀山2，諶剛3 （1山東綠葉制藥有限公司，煙臺，264003； 2浙江三鼎科技有限公司，紹興，312071；3中國地質(zhì)大學納米中心，武漢，430074） 摘 要：蒙脫石(montmorillonite)在美國藥典、英國藥典及歐洲藥典等藥典中均有收載，無臭，有輕微的土味，無刺激性，對神經(jīng)、呼吸及心血管系統(tǒng)沒有影響，具有良好的吸附能力、陽離子交換能力和吸水膨脹能力，對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金黃色葡萄球菌和輪狀病毒以及膽鹽都有較好的吸附作用，對細菌毒素也有固定作用，止瀉迅速，因此其制劑廣泛應用于臨床。蒙脫石原料藥除用于制劑外還用于藥物合成以及作為輔料用于緩釋制劑。 關(guān)鍵詞：蒙脫石；止瀉；腹瀉；吸附；制劑；藥物合成；輔料； 蒙脫石(montmorillonite)是由膨潤土提純加工而得[1]。膨潤土又名斑脫巖（bentonite）,是以蒙脫石為主要礦物成分的粘土礦，其蒙脫石含量為40%-90%，還含有少量高嶺石、水鋁英石、綠泥石、蛋白石、云母等礦物質(zhì)，膨潤土的性能與蒙脫石含量有關(guān)，含蒙脫石越多，其性能越優(yōu)越[2]。美國藥典、英國藥典及歐洲藥典收載了斑脫巖[3]。蒙脫石作為藥用原料和輔料在醫(yī)藥行業(yè)中已應用多年，藥用蒙脫石無臭，有輕微的土味，近白色或微黃色，有蠟樣光澤，無刺激性。用小鼠自主活動儀測定膨潤土對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，二道生理儀測定大鼠的呼吸深度及頻率，鼠尾法測定大鼠血壓，用ELG-8511心電圖儀，采用二道聯(lián)測定大鼠心電圖。結(jié)果：膨潤土最大耐受量為8g/kg,，相當于人用量的2666倍，毒性很小。統(tǒng)計結(jié)果表明膨潤土對神經(jīng)、呼吸及心血管系統(tǒng)沒有影響[4]。蒙脫石因其特殊的晶體結(jié)構(gòu)而具有良好的吸附能力、陽離子交換能力和吸水膨脹能力。蒙脫石藥理研究表明，它對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金黃色葡萄球菌和輪狀病毒以及膽鹽都有較好的吸附作用；對細菌毒素有固定作用；蒙脫石只吸附、固定表面帶有粒編碼蛋白（CS31 A）的致病性帶電病原菌，對表面不帶 CS31 A 的正常菌群無固定清除作用 [5,6]。因此，蒙脫石在醫(yī)藥上得到廣泛應用。 1 蒙脫石原料藥 最早在臨床上用于治療腹瀉及消化道潰瘍的是蒙脫石散劑，由法國益普生公司研制并進口到中國，商品名為思密達(Smecta)。對思密達的藥理研究表明，它對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金葡菌和輪狀病毒及膽鹽有較好的吸附作用，對細菌毒素有固定作用；研究還表明蒙脫石只吸附固定表面帶有粒編碼蛋白(CS3lA)的致病性帶電病原菌，對表面不帶CS3lA的正常菌群無固定清除作用。蒙脫石在菌液中濃度達5%時，對細菌的吸附率幾乎達100%[7]。此后蒙脫石散劑的仿制藥必奇、肯特令等在中國陸續(xù)上市，新劑型蒙脫石分散片于2005年由國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA）批準上市，商品名為賽立邁[8]。目前，SFDA已經(jīng)發(fā)布了蒙脫石、蒙脫石散劑國家藥品標準以及蒙脫石分散片國家新藥標準。 蒙脫石原料來自于大自然，對環(huán)境沒有污染，對消化道病原菌具有清除作用，是粘膜保護劑，口服蒙脫石不被人體吸收，不進入血液循環(huán)，不影響胃腸蠕動，不影響食物的消化吸收，沒有禁忌癥，適用于各種人群，特別是兒童。經(jīng)多年臨床試驗證明，蒙脫石散治療各種原因引起的急、慢性腹瀉總有效率高，止瀉迅速，可以最大限度降低腹瀉對患者胃腸的損害[9]。 蒙脫石散除治療腹瀉外，還用于新生兒繼發(fā)性消化道出血，拮抗紅霉素胃腸道反應，治療口腔潰瘍和小兒口炎，治療小兒霉菌性腸炎，治療新生兒母嬰性黃疸，治療咽下綜合癥等[10]。 有關(guān)腹瀉流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，腹瀉在城鎮(zhèn)人口中發(fā)病率達到每年0.4次/人，市場容量達到35億元[11]。 賽立邁蒙脫石分散片，每片1克，成人可以直接口服，兒童用水分散后口服，劑量準確，方便，為臨床提供了除蒙脫石散以外的新的選擇。 2 蒙脫石用于藥物合成 蒙脫石可用于純化青霉素?；浮Ｇ嗝顾仵；甘巧a(chǎn)半合成β－內(nèi)酰胺類抗生素的重要工業(yè)用酶。按0.6％(w/w)的比例將蒙脫石加到青霉素酰化酶發(fā)酵上清液中，可將酶100％吸附，而吸附的蛋白質(zhì)僅占發(fā)酵上清液中的10％左右。吸附時的pH和無機鹽對酶的吸附影響不大。使用不同pH和種類的緩沖液洗滌蒙脫石-酶復合物，不會將酶洗脫，但可洗脫15％左右吸附的雜蛋白[12]。使用含10％以上的PEG和NaCl的磷酸緩沖液可將酶全部洗脫，酶純化25倍，濃縮6倍左右[13]。此方法特點是簡便，酶活力收率高，可在常溫下操作，也可直接從未除菌體的發(fā)酵液中提取酶，具有工業(yè)應用價值。 將殼聚糖與蒙脫石相結(jié)合，制備成一種復合吸附劑，對中藥提取液中鞣酸的脫除取得很好效果。對于高濃度 ( 0 .5 % ) 的鞣酸溶液，脫除率可達到 5 0 %。該吸附劑具有用量少、穩(wěn)定性高、操作簡單等優(yōu)點[14]。 以酸活化蒙脫石可催化以水楊酸和乙酸酐為原料合成阿司匹林，收率可達90.44%。結(jié)果表明酸活化蒙脫石對阿司匹林的合成具有良好的催化活性[15]。 取鹽酸小檗堿1g，溶于50mL甲醇，加50mL水，攪勻，加蒙脫石及酸性石膏粉9.14g，不斷攪拌，至上層溶液無色為止，抽濾沉淀，水洗沉淀并抽干，可配制成無味鹽酸小檗堿，矯正鹽酸小檗堿苦味[16]。 蒙脫石用于精制甘草浸膏，用5% -7%的蒙脫石加于甘草流浸膏中，調(diào)節(jié)pH=9.3，將混合物加熱到95℃ ，保持45 min，過濾，制成的甘草浸膏其中甘草酸的含量比未經(jīng)蒙脫石處理者約增高10％，且?guī)缀鯚o沉淀[17]。 3 蒙脫石作為藥用輔料 蒙脫石由于具有吸水性、懸浮性、分散性、粘結(jié)性、觸變性，可具有乳化、增稠、助懸、吸附的性能，是理想的藥用輔料，廣泛用于各種劑型。 用甲紫1.2g，白凡士林10g，液體石蠟6g，十八醇9g，十二烷基硫酸鈉1g，甘油5g，蒙脫石水分散液80mL(尼泊金乙酯0.5g)，可制得穩(wěn)定性好、易于涂布、易洗脫、無刺激性、無毒性的甲紫乳膏[18]。 5份Magne2siumacexamate及95份蒙脫石可制得治療濃硫酸灼傷的糊劑。 蒙脫石70-85份，表面活性劑1-5份，消毒劑0.2-1份，研磨料12-25份，可制得醫(yī)院及家庭使用的消毒用糊劑[19]。 甲紫0.25%-3%，PVP7%-14%，蒙脫石22%-27%，再加入適量溶媒或分散劑制成的甲紫乳劑混懸劑，用時皮膚不著色，易洗脫[20]。 1%蒙脫石作為硫糖鋁助懸劑，效果優(yōu)于CMC-Na，再分散性好，沉降慢，絮凝顆粒細膩；2%蒙脫石作爐甘石洗劑的助懸劑，其沉降容積比，微粒布朗運動，重分散力，結(jié)塊情況，微粒大小等指標優(yōu)于同濃度的CMC-Na、海藻酸鈉[21]。 蒙脫石3.0g，CMC-Na 1.7g，吐溫-80及甘油各適量，制得600cm2口膜。此蒙脫石膜可與潰瘍面緊密接觸，且藥膜5分鐘左右溶化[22]。 蒙脫石可用于控釋茶堿片的制備，將茶堿、微晶纖維素、蒙脫石、CaCO3、PVP混合后壓片，然后用乙基纖維素包衣，可制得包衣控釋茶堿片[23]。 蒙脫石與微晶纖維素和玉米淀粉等作崩解劑制成的甲狀腺素速崩片和咀嚼片，特別易于病人吞咽，在數(shù)秒鐘內(nèi)就可迅速崩解為精細的顆粒，非常適宜人體消化道對甲狀腺素的吸收[24]。 在制備17β－雌二醇的透皮制劑過程中，將蒙脫石加入壓敏膠，可使藥物更快釋放[25]。 用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備微囊時，加入蒙脫石可防止膠凝及凝聚[26]。 4 建議 蒙脫石來源于天然膨潤土礦，純化的蒙脫石才能在醫(yī)藥中得到應用?，F(xiàn)在生產(chǎn)蒙脫石原料藥一般需要經(jīng)過選礦、開采、運輸、預處理、提純、精制、滅菌等復雜的工藝過程，生產(chǎn)線設備又必須通過GMP認證，所跨的行業(yè)多，投資大，影響因素頻，所以由制藥企業(yè)獨立建立一條從開采原礦到生產(chǎn)原料藥的完整生產(chǎn)線并不具備什么優(yōu)勢，建議制藥企業(yè)和專業(yè)的蒙脫石生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合，形成專業(yè)互補優(yōu)勢，強強合作：由專業(yè)的蒙脫石生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)蒙脫石原料藥的基礎原料供應給制藥企業(yè)，充分發(fā)揮礦山優(yōu)勢、加工提純技術(shù)優(yōu)勢、規(guī)模優(yōu)勢和膨潤土礦綜合利用優(yōu)勢，提高設備利用率，降低綜合成本；由制藥企業(yè)用蒙脫石生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的基礎原料來精制純化生產(chǎn)蒙脫石原料藥，縮短了工藝流程，充分發(fā)揮GMP生產(chǎn)線的優(yōu)勢，又可將生產(chǎn)線上了規(guī)模，既可保證醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量又能增加產(chǎn)能。 蒙脫石制藥企業(yè)和蒙脫石生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合也許是一種最新觀念的合作，聯(lián)合讓蒙脫石制藥企業(yè)和蒙脫石生產(chǎn)企業(yè)都“做熟不做生”，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，其結(jié)果是流程短了，規(guī)模大了，原礦得到綜合利用，利潤大了，專業(yè)技術(shù)體現(xiàn)出來了，國際市場競爭力強了。兩全齊美，何樂而不為？ 參考文獻： [1]蘇傳芝.思米達治療嬰兒腹瀉療效觀察[J].黑龍江醫(yī)學,2001,25(10):71-73 [2]趙兵,王國清. 膨潤土在藥學中的應用[J].沈陽藥科大學學報,2000,17(5):387-389 [3]焦海勝.蒙脫石和氯乙定治療復發(fā)性口腔潰瘍[J].中國新藥與臨床雜志,1999,7(18):228-230 [4]鄭明新,王越,寧德俄.幾種新型助懸劑用于硫糖鋁混懸液的助懸效果觀察比較[J].中國醫(yī)藥學雜志,1994,14(2):72-73 [5]Girardeau JP. 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