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單抗穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥品研發(fā)、臨床試驗、藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容，是藥品儲存條件、有效期等的設(shè)定依據(jù)，也是對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料等的適用性進(jìn)行判斷的參考，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)。 在單抗穩(wěn)定性研究中，單抗分子往往會發(fā)生聚集，形成由小而大的不同粒徑級別的聚體，這些聚體是產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，具有潛在的免疫原性。

SEC-HPLC可高效、快捷地檢測單抗藥物的聚體含量，已廣泛用于單抗等生物制品的質(zhì)控分析， 但是使用這種方法往往面臨需要對樣品進(jìn)行稀釋而導(dǎo)致不穩(wěn)定得納米級蛋白聚集體發(fā)生解離，或者微米級的顆粒在色譜柱外或色譜柱的凝膠中被截留，無法通過該方法得到有效展示，又或者由于SEC-HPLC采用紫外檢測器，分辨率有限，使聚體得不到有效分離等問題。

FlowCam?（MDI，微流數(shù)字成像法）可以反映樣品中微米級顆粒的絕對數(shù)量及粒度，并提供顆粒圖像信息。通過專用軟件可以幫助使用者將顆粒進(jìn)行分類，輕松分辨出硅油，氣泡，蛋白質(zhì)聚集體，還是金屬，橡膠，玻璃等脫卸物。

將兩種方法合起來分析更有助于對穩(wěn)定性研究中樣品各粒徑級別蛋白聚體真實狀態(tài)的全面評估。

目的：探討在單克隆抗體（單抗）穩(wěn)定性研究中，分子排阻高效液相色譜法（size exclusion-high performance liquid chromatography，SEC-HPLC）、微流數(shù)字成像（microflow digital imaging，MDI）技術(shù)、澄清度及可見異物檢查在不同粒徑級別蛋白聚體監(jiān)測中的交互作用。

方法：分別采用SEC-HPLC、MDI、澄清度及可見異物檢查研究腫瘤壞死因子α（TNFα）靶點單抗在4℃儲存6個月、37℃和6000 lx 光照條件下儲存28 d后，蛋白聚體、不溶性微粒、澄清度及可見異物的不同變化。

結(jié)果：SEC-HPLC結(jié)果表明，與樣品在4℃儲存6個月的結(jié)果相比，抗TNFα單抗的蛋白聚體含量在37℃和6000 lx照度處理28d后均增加均不明顯。使用MDI技術(shù)可見，抗TNFα單抗經(jīng)37℃和6000 lx照度處理28 d后，1～10 μm、10 μm以上、25 μm及以上粒徑的微粒數(shù)量比在4℃儲存6個月的樣品有明顯增多，且增多的微粒主要為蛋白聚體。通過目視法對樣品的澄清度和可見異物檢查發(fā)現(xiàn)，37℃儲存和6000 lx照度處理28 d后的抗TNFα單抗澄清度低于4℃儲存的樣品；各儲存條件下的抗TNFα單抗均未檢出可見異物。

圖 1 三種儲存條件下抗 TN Fα 單抗的 SEC -H PLC 圖譜

討論：在單抗穩(wěn)定性研究中，納米級、微米級蛋白聚體的形成上并不具有一致性，因此，應(yīng)采用多種方法對蛋白聚集情況進(jìn)行表征和分析，避免單一方法的局限。

郭莎，張峰等，中國食品藥品檢定研究院單克隆抗體產(chǎn)品室 衛(wèi)生部生物技術(shù)產(chǎn)品檢定及標(biāo)準(zhǔn)化重點實驗室，一種抗 TN Fα 單抗不同粒徑級別蛋白聚體監(jiān)測結(jié)果的比較與評價，2018，32（8）：1073-1078

Fluid Imaging Technologies(FlowCam)公司成立于1999年美國緬因州斯卡伯勒市，其研發(fā)并生產(chǎn)的FlowCam系列儀器是將流式細(xì)胞法組合到數(shù)字成像顯微鏡中，基于圖像分析法的流式動態(tài)成像顆粒分析儀，它使顆粒分析變得更快，更簡單。具有革新意義的FlowCam系列儀器被廣泛應(yīng)用于研發(fā)和質(zhì)量控制，應(yīng)用涉及全球多個領(lǐng)域。

FlowCam? 8100作為MDI最新型號已經(jīng)替代文中所提到的FlowCam? VS-1。最新型號為生物制藥行業(yè)作出特別優(yōu)化，具有以下先進(jìn)性能：

• 最小樣品需求量100μL
  

• 測量范圍：1~1,000μm

• 測樣率：100% （無檢測盲區(qū)）

• 成像系統(tǒng)分辨率：單色1920X1220

• 進(jìn)樣效率：50μL~5,000μL無極調(diào)速

• 快門速度：最高可達(dá)100幀/秒

• 最大樣品濃度（@2.5μm）：5,000,000顆/毫升

• 顆粒圖像顯示：顯示樣品所有顆粒圖像

• 自動進(jìn)樣器（選配）：具備加熱，冷卻，定軌搖床，紫外殺菌和HEPA正壓過濾，最大連續(xù)進(jìn)樣量：2X96

• 校準(zhǔn)校驗：使用NIST授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)珠進(jìn)行粒度和濃度檢測校準(zhǔn)校驗

• 實驗結(jié)果：30+顆粒形態(tài)參數(shù)，直方圖，散點圖，TIFF格式顆粒圖像，所有數(shù)據(jù)均可導(dǎo)入PDF和Excel文件

• 軟件合規(guī)性：滿足21CFR Part11