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藥品中試放大經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
在生產(chǎn)過(guò)程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序,條件(包括配料比,溫度,反應(yīng)時(shí)間,攪拌方式,后處理方法和精制條件等)通稱為工藝條件。其它過(guò)程則成為輔助過(guò)程。
一,中試的重要性
當(dāng)藥品研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后,即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后,一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)必小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模放大50~100倍的中試放大,以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律,并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。 簡(jiǎn)單地說(shuō),中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn),是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案,它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律,并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變,但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件,則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來(lái)說(shuō),中試放大試是快速,高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過(guò)渡階段,其水平代表工業(yè)化的水平。小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上,兩者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開(kāi)發(fā)性的工作,化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng)、分離過(guò)程和所涉及物料的分析認(rèn)定,拿出合格試樣,且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求,就可告一段落,轉(zhuǎn)入中試階段。中試過(guò)程要解決的問(wèn)題是:如何釆用工業(yè)手段、裝備,完成小試的全流程,并基本達(dá)到小試的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo),當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。該過(guò)程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內(nèi)容。如:小試中將一種物料從一個(gè)容器定量的移入另一器皿,往往是舉手之勞,但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵,采用何種計(jì)量方式,以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問(wèn)題,這就不是簡(jiǎn)單的放大了,有時(shí)要解決此類問(wèn)題也頗令人傷腦筋,甚至很難達(dá)到滿意的結(jié)果,中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過(guò)程中所碰到的問(wèn)題;不僅保含小試中非常注意的物料衡算,也包括小試中不大在意的熱量、動(dòng)量的衡算問(wèn)題……為進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模,實(shí)現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 研究機(jī)構(gòu)一般側(cè)重于小試研究,企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力,物力和資金的關(guān)系,中間實(shí)驗(yàn)往往被研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應(yīng)該體會(huì)到原料藥的制備應(yīng)原料藥的研發(fā)規(guī)律,即科學(xué)的按照小試-中試-工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進(jìn)行。原料藥及中間體開(kāi)發(fā)的一般步驟是:文獻(xiàn)查閱-小試探索-中試研究-工業(yè)化生產(chǎn)。
二,中試的目的
首先來(lái)說(shuō)說(shuō)中試的目的。中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過(guò)渡環(huán)節(jié);在模型化生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過(guò)程地過(guò)渡,確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品;是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過(guò)程,其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求,選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致;在小試成熟后,進(jìn)行中試,研究工業(yè)化可行工藝,設(shè)備選型,為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以,中試放大的目的是驗(yàn)證,復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線,是否成熟、合理,主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求;研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu),材質(zhì),安裝和車間布置等,為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗??傊?,中試放大要證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件和操作過(guò)程,在使用規(guī)定的原材料的情況下,在模型設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量指標(biāo)的產(chǎn)品,且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)能為市場(chǎng)接受;三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門(mén)所接受;安全,防火,防爆等措施能為消防,公安部門(mén)所接受;提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門(mén)所接受。
三,中試放大研究的內(nèi)容
1,生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 一般情況下,單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本確定。在中試放大階段,只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程,在中試放大試暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí),就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線,修正其工藝過(guò)程。
2,設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需的各種設(shè)備的材質(zhì)和型式,并考查是否合適,尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。
3,攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多時(shí)非均相反應(yīng),其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小,攪拌效果好,傳熱,傳質(zhì)的問(wèn)題表現(xiàn)步明顯,但在中試放大時(shí),由于攪拌效率的影響,傳熱,傳質(zhì)的問(wèn)題就突出地暴露出來(lái)。因此,中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式,考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響,特別時(shí)在固液非均相反應(yīng)時(shí),要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和時(shí)宜的攪拌速度。
4,反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究 實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大的要求。應(yīng)該就其中的主要影響因素,如熱反應(yīng)中的加料速度,反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù),以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究,掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律,以得到更適合的反應(yīng)條件。
5,工藝流程與操作方法的確定 在中試放大階段由于處理物料量的增加,因而有必要考慮反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求,特別要注意縮短工序,簡(jiǎn)化操作。
6,原材料和中間體的質(zhì)量控制 原材料,中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定。原材料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。
四,進(jìn)行中試的條件
實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢?簡(jiǎn)單地說(shuō),中試是小試工藝和設(shè)備的結(jié)合問(wèn)題。所以進(jìn)行中試至少要具備下列的條件: 1,小試合成路線已確定,小試工藝已成熟,產(chǎn)品收率穩(wěn)定且質(zhì)量可靠。 成熟的小試工藝應(yīng)具備的條件是:合成路線確定;操作步驟明晰;反應(yīng)條件確定;提純方法可靠等。
2,小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩(wěn)定翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù);進(jìn)行了3~5批小試穩(wěn)定性試驗(yàn)說(shuō)明該小試工藝穩(wěn)定可行。
3,對(duì)成品的精制,結(jié)晶,分離和干燥的方法及要求已確定。
4,建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)分析方法已成熟確定。包括最終產(chǎn)品,中間體和原材料的檢測(cè)分析方法。
5,某些設(shè)備,管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行。
6,進(jìn)行了物料衡算。
7,三廢問(wèn)題已有初步的處理方法。
8,已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。
9,已提出安全生產(chǎn)的要求。
五,中試放大的方法
關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有:
經(jīng)驗(yàn)放大法:主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大(小試裝置-中間裝置-中型裝置-大型裝置)來(lái)摸索反應(yīng)器的特征和反應(yīng)條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
相似放大法:主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性,只適用于物理過(guò)程放大。而不適用于化學(xué)過(guò)程的放大。 數(shù)學(xué)模擬放大法:是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法,在兵器工業(yè)中應(yīng)用較為廣泛?,F(xiàn)在引入了制藥行業(yè),它是今后發(fā)展的方向。 此外,微型中間裝置的發(fā)展也很迅速,即采用微型中間裝置替代大型中間裝置,為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低廉,建設(shè)快?,F(xiàn)在國(guó)外地制藥設(shè)備廠商已注意到這方面的需求,已經(jīng)設(shè)計(jì)制造了這類裝置。
六,中試放大階段的任務(wù)
中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié),是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大,是工業(yè)生產(chǎn)的縮影,應(yīng)在工廠或?qū)iT(mén)的中試車間進(jìn)行。中試生產(chǎn)的任務(wù)主要有以下十點(diǎn),實(shí)踐中可以根據(jù)不同情況,分清主次,有計(jì)劃有組織地進(jìn)行。 1、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。在放大中試研究過(guò)程中,進(jìn)一步考核和完善工藝路線,對(duì)每一反應(yīng)步驟和單元作,均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)??己诵≡囂峁┑暮铣晒に嚶肪€,在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求,是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當(dāng)原來(lái)選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問(wèn)題時(shí),應(yīng)重新選擇其他路線,再按新路線進(jìn)行中試放大。
2、設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇。對(duì)于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問(wèn)題尤應(yīng)注意。
3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應(yīng)很多是非均相的,且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時(shí)由于物料體積小,攪拌效果好,傳熱傳質(zhì)問(wèn)題不明顯,但在中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn),注意攪拌型式和攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響規(guī)律,以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。
4、反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究。試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求,為此,應(yīng)就其中主要的影響因素,如加料速度,攪拌效果,反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素,進(jìn)行深入研究,以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。
5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個(gè)合成路線的工藝流程,各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程,安全操作要求及制度。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序,簡(jiǎn)化操作,提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。
6、進(jìn)行物料衡算,對(duì)各步物料進(jìn)行步規(guī)劃,提出回收套用和三廢處理的措施。當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后,就應(yīng)該就一些收率低,副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能,提高效率,回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對(duì)無(wú)分析方法的化學(xué)成 分要進(jìn)行分析方法的研究。
7、原材料,中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測(cè)定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問(wèn)題,必須測(cè)定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù),如比熱,黏度,爆炸極限等。
8、原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善。
9、消耗定額,原材料成本,操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等,初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算,提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上,可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì),制訂型號(hào)設(shè)備的選購(gòu)計(jì)劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造,按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程,交付生產(chǎn)。
10、從實(shí)驗(yàn)室研究至中試生產(chǎn)。
原料藥和中間體的中試放大要進(jìn)行的工作步驟包括:
1,以據(jù)小試操作步驟進(jìn)行物料衡算和中試工藝流程。 物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應(yīng)包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應(yīng)是操作步驟和設(shè)備結(jié)合的綜合體現(xiàn)。
2,依據(jù)流程圖和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括: 在改裝車間是要從安全,通風(fēng),采暖,照明,配電等方面加以考慮。依據(jù)設(shè)備布置來(lái)布置操作平臺(tái)。設(shè)備安裝和調(diào)試。
3,在設(shè)備完備的情況下,依據(jù)小試操作步驟和流程來(lái)編制中試操作規(guī)程。
4,同時(shí)配合車間人員的操作培訓(xùn),進(jìn)行試車。試車的一般原則是先分步進(jìn)行,考察每步操作和試車情況,然后在同時(shí)進(jìn)行。 5,開(kāi)始正式實(shí)驗(yàn)。
正式實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要考察的項(xiàng)目主要有:
1),驗(yàn)證工藝,穩(wěn)定収率。
2),驗(yàn)證小試所用操作。
3),確定產(chǎn)品精制方法。
4),驗(yàn)證溶劑回收套用等方案。
5)驗(yàn)證工業(yè)化特殊操作過(guò)程。
6),詳細(xì)觀察各步反應(yīng)熱效應(yīng)。
7),確定安全性措施。
8),制備中間體及成品的批次一般不少于3~5批,以便積累數(shù)據(jù),完善中試生產(chǎn)資料。
6,提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案,并確定大生產(chǎn)工藝流程。這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據(jù)中試提供的數(shù)據(jù),可行工藝過(guò)程和設(shè)備選型,進(jìn)行工業(yè)化設(shè)計(jì),安裝,試車,正式投入生產(chǎn)。
中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗(yàn),屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動(dòng)要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP),產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)FDA規(guī)定,在新藥申請(qǐng)(NDA)時(shí)要提供原料藥中試生產(chǎn)(或今后大規(guī)模生產(chǎn))的資料。
七, 試車產(chǎn)品的用途 1),確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量(雜質(zhì),溶劑殘留等) 2),工作標(biāo)準(zhǔn)品的裝備 3),進(jìn)行必要的降解研究,穩(wěn)定性研究及方法開(kāi)發(fā)。 4),提供給客戶進(jìn)行初步劑型研究。
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