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IKN 乳化機(jī)在脂肪乳的運(yùn)用

脂肪乳劑是腸外營養(yǎng)的重要組成部分，是能量的補(bǔ)充劑。臨床上，脂肪乳劑除了提供機(jī)體代謝所需的能量外，還為機(jī)體提供生物膜和生物活性物質(zhì)代謝所需的多不飽和脂肪酸，防止和糾正機(jī)體必需脂肪酸的缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長鏈甘油三酸酯(LCT)脂肪乳劑，基本處方是以大豆油(LCT)為主要成分，用精制卵磷脂作為乳化劑，用甘油作為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，大劑量或長期的連續(xù)使用長鏈脂肪乳劑會(huì)引起高脂血癥、損害免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等［１］。德國B.Braun公司在對(duì)長鏈脂肪乳劑深入研究的基礎(chǔ)上，在20世紀(jì)80年代中期創(chuàng)制了新一代的脂肪乳劑――中/長鏈脂肪乳注射液(Lipofundin MCT/LCT)。中/長鏈脂肪乳注射液的組方采用機(jī)體更易吸收的中鏈甘油三酸酯(MCT)作為能源，同時(shí)保留了部分的LCT作為提供必需脂肪酸的來源。該組方充分利用了MCT在體內(nèi)易水解，氧化迅速和代謝過程簡單等特點(diǎn)，彌補(bǔ)了LCT脂肪乳劑的不足。與LCT脂肪乳劑相比，中/長鏈脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性和維持正常免疫功能的營養(yǎng)效果。在國外，中/長鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床營養(yǎng)支持。該產(chǎn)品在1991年進(jìn)入我國市場，其確切的臨床營養(yǎng)效果已為國內(nèi)臨床應(yīng)用研究證實(shí)，并被列為國家醫(yī)療保險(xiǎn)甲類藥品。為了加快我國靜脈營養(yǎng)事業(yè)的發(fā)展，配套國內(nèi)靜脈營養(yǎng)的品種，我們成功地開發(fā)了中/長鏈脂肪乳注射液。現(xiàn)將制備工藝研究內(nèi)容，報(bào)告如下。

　　1  處方

　　11  10%中/長鏈脂肪乳注射液處方組成  注射用大豆油50 g、注射用中鏈甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、注射用水加至1000 mL。

　　1.1  處方依據(jù)  參照國外進(jìn)口許可中/長鏈脂肪乳注射液的處方。

　　1.2  各組分在處方中的作用  大豆油和中鏈甘油三酸酯是主要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)節(jié)劑。

　　2  乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

　　本乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案是在長鏈脂肪乳注射液制備工藝的基礎(chǔ)上，結(jié)合中/長鏈脂肪乳注射液的特點(diǎn)，對(duì)影響較大的工藝條件采用正交試驗(yàn)法進(jìn)行篩選，以確定適用的制備工藝。

　　2.1  實(shí)驗(yàn)材料和儀器  注射用中鏈甘油三酸酯(德國CONDEA公司)，注射用大豆油(德國LiPoid公司)，注射用卵磷脂(德國LiPoid公司)，注射用甘油(汕寧氨基酸有限公司)。實(shí)驗(yàn)型高壓均質(zhì)機(jī)，庫爾特微粒分析儀，酸度計(jì)，實(shí)驗(yàn)用玻璃儀器一套。

　　2.2  實(shí)驗(yàn)方法  脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。根據(jù)研制和生產(chǎn)長鏈脂肪乳注射液的經(jīng)驗(yàn)和中/長鏈脂肪乳注射液中各組分的特點(diǎn)，列出在制備過程中對(duì)乳粒粒徑和分布可能會(huì)造成較大影響的各個(gè)因素和水平,選用L9(34)正交表［２］設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。以乳粒分布作為判斷指標(biāo)，用庫爾特微粒分析儀檢測各組實(shí)驗(yàn)乳粒的分布。數(shù)據(jù)處理以1 μm以上粒子占0.5 μm以上粒子的百分比作指標(biāo)計(jì)算結(jié)果［３］。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻(各因素水平見表1)。

　　表1  因素水平表?。裕?/p>

　　2.3  實(shí)驗(yàn)結(jié)果  見表2。

　　表2  L9(34)試驗(yàn)計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表　（略）

　　通過計(jì)算綜合平均值和極差，得出各因素對(duì)中/長鏈脂肪乳劑乳化工藝影響的大小順序?yàn)榫|(zhì)壓力→pH值→均質(zhì)溫度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是pH值和均質(zhì)溫度。在實(shí)驗(yàn)條件下最優(yōu)的水平組合為：均質(zhì)壓力21 MPa，pH值8.0，均質(zhì)溫度60 ℃。

　　3  制備工藝

　　根據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果確定中/長鏈脂肪乳注射液制備工藝為：稱取處方量的大豆油和中鏈甘油三酸酯于配液鍋內(nèi)，用高速搗碎機(jī)混合均勻，加熱至80 ℃，加入卵磷脂，高速搗碎至完全溶解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水加入甘油，置另一配液鍋內(nèi)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下攪拌混合均勻，加熱至60 ℃。在高速攪拌下將磷脂油溶液緩緩加入甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至約8.0。經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)至粒子在0.33 μm左右，用1 μm微孔濾膜過濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)?，加丁基膠塞，鋁蓋密封。115 ℃旋轉(zhuǎn)滅菌25 min，即得 。

　　4  制備工藝的驗(yàn)證

　　用上述優(yōu)化水平組合的制備工藝制備3批樣品，按中/長鏈脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。取上述3批樣品25 ℃留樣觀察18個(gè)月，除pH值稍有下降外，其余各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，留樣觀察數(shù)據(jù)見表3。
　　
　　表3  25 ℃留樣觀察18個(gè)月情況?。裕?/p>

　　5  保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施

　　質(zhì)量優(yōu)良的脂肪乳劑要求乳粒粒徑合適，分布均勻，放存期穩(wěn)定性和臨床耐受性好。要達(dá)到上述要求，除了對(duì)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)提及到的工藝條件進(jìn)行嚴(yán)格的控制外，還應(yīng)在原輔料的來源和質(zhì)量控制，防止氧化的工藝措施，滅菌溫度和方式的選擇以及在制備、貯存期間溫度控制等方面給予充分的重視，并有相關(guān)的措施加以保證。按照現(xiàn)行工藝條件的要求，均質(zhì)過程的溫度應(yīng)控制在(60±1) ℃, pH值在7.5～8.5之間，并且整個(gè)配制過程應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。為了保證滅菌過程已成形的乳劑不被破壞，應(yīng)保證整個(gè)過程容器受熱均勻，因而必須采用旋轉(zhuǎn)滅菌法。同時(shí)產(chǎn)品的貯存應(yīng)置于25 ℃以下陰冷處，避光保存。

　　6  討論

　　61  脂肪乳劑屬O/W型乳劑，是由兩種互不相溶的液相組成的非均相分散系統(tǒng)，在動(dòng)力學(xué)分類上屬不穩(wěn)定體系［４］。中/長鏈脂肪乳注射液由于其處方中含有5%的MCT，MCT是由含有6～12個(gè)碳原子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于LCT，而水溶性卻較LCT高100倍左右。從O/W型乳劑形成原理分析，在乳化劑確定的條件下，油的碳?xì)滏溤介L，油相親脂性越強(qiáng)，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相對(duì)較差。與長鏈脂肪乳相比，中/長鏈脂肪乳注射液由于MCT的加入使得在整個(gè)體系中油相親脂性相對(duì)降低，在均質(zhì)過程易出現(xiàn)浮油，乳粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長鏈脂肪乳注射液制備工藝流程，所用的設(shè)備與長鏈脂肪乳大致相同，但具體的工藝條件中/長鏈脂肪乳注射液更為嚴(yán)格，主要在均質(zhì)壓力、均質(zhì)溫度、pH值的控制、滅菌溫度和時(shí)間等方面。藥學(xué)研究結(jié)果顯示：用上述工藝制備的中/長鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床研究結(jié)果表明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效性與進(jìn)口許可的中/長鏈脂肪乳注射液相似。

　　62  要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有嚴(yán)格的制備工藝及可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，原輔料的選擇是相當(dāng)重要的，這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中/長鏈脂肪乳注射液屬生化藥品，所用的大豆油、MCT、卵磷脂均從植物或動(dòng)物的有關(guān)部位提取，用物理或化學(xué)方法精制得到。產(chǎn)地的不同、提取工藝的不同都有可能使得原料組成發(fā)生改變，甚至引起理化常數(shù)的變化，影響乳化效果。更為嚴(yán)重的是從原輔料中可能帶入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法控制的雜質(zhì)。這些微量雜質(zhì)對(duì)臨床用藥安全性的影響已經(jīng)引起了國外臨床營養(yǎng)學(xué)家的重視。脂肪乳在臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)如發(fā)熱、肝功能異常等多是由從原輔料中帶入的微量雜質(zhì)所引起，大劑量、長期使用后果更為嚴(yán)重，所產(chǎn)生的毒副作用甚至是不可逆的。國外報(bào)道的狗的亞急性試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的脂肪乳劑會(huì)造成不同的臟器損害，甚至在試驗(yàn)結(jié)束前死亡［６］。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參照國外公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，進(jìn)行了Beagle狗的亞急性毒性試驗(yàn)，我們用不同廠家的大豆油，MCT和卵磷脂用同一制備工藝制備的中/長鏈脂肪乳，按9 g/kg?d-1(人的10倍劑量)劑量連續(xù)給藥28 d，觀察狗的亞急性反應(yīng)及其對(duì)其靶器官的影響。結(jié)果顯示采用不同廠家的大豆油和卵磷脂對(duì)狗肝臟的影響有很大的差別，嚴(yán)重者可引起不可逆的肝灶性壞死。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)脂肪乳生產(chǎn)所需的原輔料除了按相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制外，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行狗的亞急性試驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定原料廠家。通過這一有效的措施，確保臨床用藥安全。

但脂肪乳注射液比較難以制備，存在的主要問題是物理穩(wěn)定性與熱源不容易達(dá)到要求。其中主要因素是所用磷脂的質(zhì)量，這是生產(chǎn)脂肪乳劑的關(guān)鍵之一；其次是制備工藝條件較難控制，乳勻機(jī)等設(shè)備也需進(jìn)一步提高。該校對(duì)脂肪乳劑的研究取得了較大進(jìn)展，可以用國產(chǎn)輔料制備出合格的產(chǎn)品。