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不溶性微粒的危害

不溶性微粒是注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，美國(guó) FDA 和中國(guó) NMPA 對(duì)其數(shù)量、大小都有嚴(yán)格的要求。如果產(chǎn)品中出現(xiàn)不符合監(jiān)管要求的顆粒，可能會(huì)引起產(chǎn)品安全性問(wèn)題，導(dǎo)致產(chǎn)品召回等后果。

USP<788> 提及“注射劑中的不溶性微粒”，建議在規(guī)定的光照條件下對(duì)大顆粒 (≥50μm) 進(jìn)行 100% 檢查。注射劑藥液中的較小顆粒同樣也會(huì)引起關(guān)注。顆粒 ≤50μm 則被稱為“不溶性微粒”，必須釆用能夠檢測(cè)該粒徑范圍的合適方法進(jìn)行分析。

人們認(rèn)識(shí)到注射劑藥品中外來(lái)顆粒的影響已有一段時(shí)間，并對(duì)溶液中外來(lái)顆粒的檢測(cè)進(jìn)行了認(rèn)真且廣泛的評(píng)估。對(duì)于注射劑和眼用制劑來(lái)說(shuō)，只有顆粒的粒徑被認(rèn)為是重要的，因?yàn)轭w粒的實(shí)際大小影響到顆粒在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的附著位置，或是會(huì)被某個(gè)組織器官捕獲并造成傷害。

呼吸系統(tǒng)疾病經(jīng)常用吸入藥品治療，吸入藥品的顆粒粒徑必須在很小的范圍內(nèi)（2.5～10μm），這是因?yàn)椋?.5μm 的顆粒質(zhì)量太輕，不能沉積在呼吸系統(tǒng)，吸入后大多數(shù)可能會(huì)失效；而直徑≥10μm 的顆粒會(huì)沉積在鼻腔和咽部，因此不會(huì)進(jìn)人到肺里。

隨著對(duì)吸入制劑給藥途徑的關(guān)注，人們對(duì)經(jīng)口吸入和鼻用制劑中外來(lái)顆粒的關(guān)注也與日俱增。這種關(guān)注來(lái)自于上述顆粒因其自身的物理性質(zhì)和化學(xué)成分對(duì)呼吸道或者通過(guò)呼吸道產(chǎn)生影響的可能性。

例如，石棉顆粒能夠?qū)е率薹位蜷g皮瘤，動(dòng)物來(lái)源的顆粒會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，金屬（如鎳）會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)或惡性腫瘤。

因此避免顆粒物安全問(wèn)題是所有藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)。

不溶性微粒的來(lái)源分析

對(duì)于不溶性微粒的來(lái)源，已有多種不同的歸類方式。Barber 其分為 4 類，按照產(chǎn)生的可能性從小到大排列如下：

1、彌散源或環(huán)境來(lái)源：如生產(chǎn)車間的環(huán)境空氣。

2、局部的來(lái)源：很小的來(lái)源但是生產(chǎn)的濃度會(huì)比彌散源更高（如西林瓶理瓶機(jī)產(chǎn)生的玻璃顆粒進(jìn)入西林瓶中）。

3、與加工點(diǎn)相關(guān)的來(lái)源：包括顆粒來(lái)源及其與產(chǎn)品的接近程度（如膠塞沖壓，其操作過(guò)程中會(huì)積聚顆粒）。

4、與產(chǎn)品相關(guān)的來(lái)源：由于產(chǎn)品的不穩(wěn)定或者產(chǎn)品自身的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的顆粒。

將顆粒源頭劃分為產(chǎn)品本身的組分或者源于環(huán)境，這種分類方法已經(jīng)證明是有用的。

【產(chǎn)品本身的組分方面】可能的來(lái)源有：

• 藥品組分，如原料、輔料及給藥裝置

• 與內(nèi)容物接觸的容器組件，如閥門(mén)、墊片、彈簧

• 包裝

【環(huán)境方面】可能的來(lái)源有：

• 設(shè)備或容器的生產(chǎn)制造

• 罐裝，即使在潔凈的環(huán)境下，罐裝期間空氣中的顆粒物也會(huì)進(jìn)入容器

• 包裝，在啟用或使用過(guò)程中，材料會(huì)與內(nèi)容物接觸。例如，玻璃內(nèi)表面侵蝕留下的“侵蝕坑”：

鈉鈣玻璃侵蝕后 SEM 圖

低硼玻璃侵蝕后 SEM 圖

不溶性微粒的檢測(cè)方法

01 激光衍射和光散射

激光衍射和光散射這兩種“總體分析”的方法，在顆粒物粒徑測(cè)量中被廣泛使用。這兩種方法是基于懸浮顆粒的集體屬性，而非對(duì)單個(gè)顆粒逐個(gè)進(jìn)行分析。光散射和激光衍射采用了光與顆粒之間不同的相互作用。光散射依據(jù)顆粒的形狀、粒徑和組成，適用于具有相似物理特性的同質(zhì)顆粒，比如原料和輔料顆粒，但是不推薦用于異質(zhì)顆粒，如來(lái)源于環(huán)境中的金屬顆粒。另外，這兩種方法也不適用于測(cè)定粒徑和組成差別較大的個(gè)別顆粒。

02 電阻法

電阻法測(cè)定技術(shù)每次分析一個(gè)顆粒，是基于單個(gè)顆粒通過(guò)小孔時(shí)的電流脈沖，計(jì)算出顆粒的“等效球體積”或 “等效球直徑”的大小。對(duì)于污染物研究，異質(zhì)顆粒的形狀和電阻變化以及存在幾個(gè)顆粒同時(shí)通過(guò)小孔的可能，都會(huì)導(dǎo)致這個(gè)測(cè)定結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤。另外，顆粒的透明度、折射率和顏色的變化也會(huì)導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果出現(xiàn)偏差。

03 光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡法

光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡在顆粒的粒徑分析中被廣泛使用。光學(xué)顯微鏡的分辨率為亞微米級(jí)，因此可以用于分析數(shù)微米的的顆粒；電子顯微鏡的分辨率要高的多，僅為幾個(gè)納米，甚至零點(diǎn)幾納米，因此可以分析更小的顆粒，另外，掃描電子顯微鏡可以搭配 X 射線能量分散光譜 (EDS) 對(duì)顆粒進(jìn)行成分分析，以此分析顆粒的可能來(lái)源。

04 全自動(dòng)掃描電子顯微鏡法

使用掃描電子顯微鏡+能譜的方法，可以獲得顆粒的尺寸、形態(tài)、數(shù)量、成分等詳細(xì)信息，但如果要分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量多顆粒，需要花費(fèi)技術(shù)人員大量時(shí)間。

飛納 ParticleX 全自動(dòng)顆粒統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)，以掃描電鏡 + 能譜儀為硬件基礎(chǔ)，通過(guò)軟件控制，可以實(shí)現(xiàn)顆粒物的全自動(dòng)搜索、測(cè)量、分析和統(tǒng)計(jì)，最大限度地降低了對(duì)技術(shù)人員的要求，無(wú)人操作的自動(dòng)化系統(tǒng)也大大減少了分析所需要的時(shí)間。

在《浸出物和可提取物手冊(cè)——吸入制劑的安全性評(píng)價(jià)，界定與最佳實(shí)踐》一書(shū)中，詳細(xì)介紹了使用 ASPEX 公司的 P-SEM 分析系統(tǒng)（ParticleX 的前代產(chǎn)品）來(lái)實(shí)現(xiàn)這一功能。

P-SEM 系統(tǒng)能夠進(jìn)行全自動(dòng)顆粒識(shí)別、粒徑測(cè)量和元素分析

自動(dòng)化的計(jì)數(shù)、粒徑測(cè)量和種類確定能夠極大地節(jié)省每次分析所需的時(shí)間和費(fèi)用，大大減輕操作人員的疲勞。另外，快速分析出來(lái)的顆粒數(shù)量將提高統(tǒng)計(jì)置信。如果您對(duì)此方案感興趣，歡迎聯(lián)系我們: 400 857 8882。