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【巴爺爺?shù)牟┛汀慨?dāng)你制定蛋白質(zhì)和多肽配方時(shí)，你是“噴霧干燥黨”還是“冷凍干燥黨”呢？

步琦 2021-12-13 | 閱讀：822

眾所周知，我是一個(gè)運(yùn)動(dòng)迷。我寫(xiě)過(guò)觀(guān)看世界杯和 2020 歐洲杯的文章，還會(huì)為曲棍球而爭(zhēng)論?，F(xiàn)在我已經(jīng)退休了，我可以享受更多的運(yùn)動(dòng)種類(lèi)。事實(shí)上，至今為止我最大的享受是最近和一些朋友看到的精彩F1方程式賽車(chē)。

但我要承認(rèn)除了喜歡運(yùn)動(dòng)，我也喜歡科學(xué)。或多或少，F(xiàn)1方程式這個(gè)名字總讓我想起化學(xué)方程式，還有配方！之后我意識(shí)到是時(shí)候?yàn)槟銈兺瓿晌业牡鞍踪|(zhì)/多肽系列文章，發(fā)表一篇關(guān)于如何制定蛋白質(zhì)和多肽配方的文章。

最常需要制定蛋白質(zhì)和多肽配方的原因是用于藥物行業(yè)應(yīng)用。在藥物配方中幾種物質(zhì)與一種活性成分結(jié)合；然而，這種活性成分可能沒(méi)辦法直接加入配方中，因?yàn)樗赡懿环€(wěn)定或顯示出不需要的某種特性。所以在加入最終配方之前，一種方便儲(chǔ)存的方法是將原料預(yù)先制備成液體或固體形式。

選擇干燥生物制藥的技術(shù)類(lèi)型通常取決于這類(lèi)化合物的最終用途、化合物特性、經(jīng)濟(jì)成本以及生產(chǎn)能力和應(yīng)用要求。

配制蛋白質(zhì)和多肽最常用的技術(shù)是噴霧干燥和冷凍干燥。首先讓我們總體對(duì)比下這兩個(gè)技術(shù)：

讓我們更詳細(xì)地探討下每一種技術(shù)。

噴霧干燥

噴霧干燥是干燥許多小分子和無(wú)定形固體分散劑的首選解決方案。該技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是低成本和粒子工程的可造粒性，使其成為干燥生物制藥配方的優(yōu)選，同時(shí)具備高通量、連續(xù)性、易規(guī)?；⒔?jīng)濟(jì)效益好等優(yōu)點(diǎn)。我們已經(jīng)討論過(guò)如何純化蛋白質(zhì)和濃縮蛋白質(zhì)。那么之后也是最后的步驟是如何制備蛋白質(zhì)。

在資金、投資和運(yùn)營(yíng)成本方面，噴霧干燥即使會(huì)產(chǎn)生熱氣、整個(gè)過(guò)程消耗大量能量，但也比冷凍干燥的成本低4 - 7倍左右。

正如我剛才所說(shuō)的，通過(guò)改變工藝參數(shù)來(lái)控制干粉顆粒特性的能力使這項(xiàng)技術(shù)非常適合于肺和鼻腔輸送方面的應(yīng)用。在這些應(yīng)用中，顆粒特性尤其重要。使用噴霧干燥來(lái)配制蛋白質(zhì)制劑，可以使粉末在與賦形劑混合后具有良好的加工性能，方便制成片劑或膠囊。

那么，制備蛋白質(zhì)時(shí)噴霧干燥是如何工作的?

噴霧干燥是通過(guò)將核心物質(zhì)溶解、乳化或分散在溶劑或載體材料溶液中，材料被霧化并噴射到干燥室內(nèi)，溶劑隨熱干燥氣體蒸發(fā)后產(chǎn)生干燥的固體顆粒。這些固體顆粒進(jìn)一步從氣流中分離出來(lái)并被收集。

由于將液體產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為干燥粉末只需一個(gè)步驟，從成本、規(guī)模和流程簡(jiǎn)化的角度來(lái)考慮，無(wú)論何種情況下進(jìn)行蛋白質(zhì)配方的制備，噴霧干燥都是有利的。你可以很容易地制備出片劑或膠囊，而無(wú)需碾磨或后續(xù)加工步驟。由于在噴霧干燥過(guò)程中生物分子，例如酶、蛋白質(zhì)和抗生素，會(huì)暴露在剪切力、氣-液相、界面和脫水壓力的混合作用下，大多數(shù)溫度敏感的生物分子都可以被噴霧干燥而不會(huì)遭受?chē)?yán)重的活性損失。

在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下，使用噴霧干燥制備蛋白質(zhì)制劑的一個(gè)缺點(diǎn)是回收率的問(wèn)題。由于產(chǎn)品會(huì)在干燥室內(nèi)壁和氣體排出部分產(chǎn)生損失，所以通常樣品產(chǎn)量在20 - 70%之間。

使用高效的循環(huán)分離器可以使產(chǎn)量提高到80%以上。

然而請(qǐng)記住，液體霧化能力不足以及旋風(fēng)分離器無(wú)法有效分離直徑低于2 μm的細(xì)顆粒，使得亞微米顆粒的制備和回收具有挑戰(zhàn)性。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的噴霧干燥也不適合制備較大粒徑顆粒，類(lèi)似于在50 μm以上的大規(guī)模生產(chǎn)粒徑顆粒。

冷凍干燥

冷凍干燥又稱(chēng)凍干，是一種有效的物質(zhì)干燥技術(shù)。該方法基于升華的物理原理，涉及固態(tài)和氣態(tài)之間的直接轉(zhuǎn)變而繞過(guò)樣品的液相狀態(tài)。冷凍樣品在真空下干燥，中間不發(fā)生融化。冷凍干燥特別適用于保存脆弱的材料，防止其降解或分解，保存產(chǎn)品特性和原始形狀，保存因后續(xù)使用需要快速?gòu)?fù)溶或達(dá)到類(lèi)似狀態(tài)的產(chǎn)品。

當(dāng)你用冷凍干燥法進(jìn)行蛋白質(zhì)配方制備時(shí)，要控制的關(guān)鍵參數(shù)包括壓力和溫度。如何設(shè)置這些參數(shù)取決于樣品特征。

典型的凍干過(guò)程包括兩個(gè)階段：冷凍和初級(jí)干燥。在某些情況下，可能需要第三個(gè)階段，稱(chēng)為次級(jí)干燥，用以去除緊緊吸附在樣品上的溶劑分子，進(jìn)一步降低水分含量。

在初級(jí)干燥階段結(jié)束時(shí)，可以去除樣品中大部分的水分。

無(wú)論你是否制備蛋白質(zhì)或其他樣品，由于存在與基質(zhì)結(jié)合的水，產(chǎn)品的殘留水分含量通常在5-10%左右。

在初級(jí)干燥階段之后，樣品中不會(huì)再有冰。次級(jí)干燥步驟通過(guò)解吸去除吸附的水分子。為了達(dá)到理想的解吸條件，需要盡可能低的壓力和較高的擱板溫度。在選擇擱板溫度時(shí)，還應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。次級(jí)干燥階段通常比初次干燥階段快。

在次級(jí)干燥結(jié)束時(shí)，產(chǎn)品水分含量應(yīng)在1-5%范圍內(nèi)。

在制藥應(yīng)用方面，冷凍干燥通常是保存藥物化合物的首選方法，特別是針對(duì)樣品在液體狀態(tài)下穩(wěn)定性不足，以及樣品配方不需要進(jìn)一步處理時(shí)所選用。因?yàn)闃悠房梢灾苯友b入小瓶中，在干燥后進(jìn)行密封，可以防止?jié)撛诘奈廴尽?/p>

冷凍干燥的整個(gè)過(guò)程是在低溫工藝下進(jìn)行，樣品產(chǎn)量得率高，并且均勻性好；可以獲得高質(zhì)量樣品活性，低含水量和高穩(wěn)定性。由于冷凍干燥降低了產(chǎn)品固有特性風(fēng)險(xiǎn)，如坍塌、超過(guò)共晶熔化或玻璃轉(zhuǎn)變溫度，所以你得到的產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)非常高。

在這一點(diǎn)上，如果你想要制備蛋白質(zhì)配方，我可以告訴你要如何使用這兩種技術(shù)。以下是一些現(xiàn)實(shí)生活中通過(guò)噴霧干燥和冷凍干燥制備的蛋白質(zhì)配方：

講到這里，我想我已經(jīng)說(shuō)了很多，是時(shí)候休息一下了。

如果你還沒(méi)有決定哪一種技術(shù)適合你，也不要害怕，關(guān)于這個(gè)話(huà)題我還沒(méi)有講完，歡迎繼續(xù)收聽(tīng)。我承諾將繼續(xù)更新另一篇文章，是關(guān)于如何使用噴霧干燥和冷凍干燥來(lái)制作蛋白質(zhì)和多肽的提示和技巧。這些當(dāng)然可以幫助你在尋找理想的技術(shù)應(yīng)用程序中做出更明智的選擇。

下次見(jiàn)！