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納米混懸劑作為一種制劑技術，在開發(fā)水難溶性藥物具有很大應用前景。本文是一篇關于通過微射流均質法制備納米混懸劑及質量評價的綜述性應用文章。用于展示納米混懸劑的制備及質量評價的方法。

方法：將一定量的原料藥分散在添加過適量表活劑的超純水中，使用剪切機進行高速剪切，獲得初混懸液。將混懸液經PSI-20高壓微射流均質機在1500bar壓力下循環(huán)，獲得終混懸劑。

使用Nicomp Z3000納米粒度及Zeta電位分析儀在90°角度，23℃測試溫度下進行粒度大小及分布和Zeta電位檢測。使用AccuSizer A7000APS的二步動態(tài)稀釋功能進行大于0.5μm尾端顆粒濃度測試。最后采用穩(wěn)定性分析儀對制劑原液進行穩(wěn)定性分析。

結論：高壓微射流法適用于納米混懸劑的制備，相比均質前藥物粒徑明顯變小且分散更均一、具有更少的尾端大顆粒和更好的穩(wěn)定性。此外微射流均質還具有可連續(xù)化操作、處理時間短、適用于工業(yè)化生產、避免金屬和有機溶劑殘留、清洗方便等優(yōu)勢。

納米混懸劑及制備工藝介紹

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物，同時適用于油難溶的化合物，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。

目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等。口服給藥的藥物粒徑小，比表面積大，載藥量高，能增加藥物吸收速率，提高生物利用度，對黏膜的黏附性較強，可延長胃腸道滯留時間。注射給藥的藥物載藥量高，表面活性劑含量較少，安全性較高，粒徑較小避免阻塞毛細血管，避免了首過代謝，且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小，有較強的生物黏附性，對肺泡巨噬細胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收。

目前國內外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up”與 “top-down”的方法?！癰ottom-up”即自下而上，是指從藥物分子水平組建納米粒子，由分子聚集成長為納米級顆粒的方法。“top-down”即自上而下，是將粒徑較大的粒子通過機械力的作用破壞成小顆粒的方法。主要包括高壓均質法（根據原理又分為微射流均質法和閥式均質法）和研磨法以及兩種方法聯用技術。

研磨法制備過程簡單，易于大生產，但是此方法容易在產品中殘留研磨介質，造成產品污染。高壓均質法相較于研磨法金屬殘留量低，操作方式簡便，制備的混懸劑粒徑小且均勻，穩(wěn)定性更佳，應用范圍更廣泛。聯用技術的優(yōu)點在于可以使藥物的粒徑達到更小，縮短后續(xù)“自上而下”制備過程的時間，也可以避免高壓均質法中由于藥物顆粒太大所帶來的堵塞問題，但是聯用技術會增加整個生產過程的復雜性。在下文中，我們選擇微射流均質法進行納米混懸劑的制備介紹。

使用PSI-20微射流均質進行制備

PSI-20高壓微射流主要由動力系統(tǒng)、進料杯、交互容腔、壓力保護容腔、熱交換器和出料口構成。交互容腔和壓力保護容腔組成物料反應器，對物料破碎和解團聚起關鍵作用。主交互容腔采用全金剛石材質，其具有堅硬、不易磨損、耐腐蝕等特性，可用于高硬度藥物。動力系統(tǒng)的增壓柱塞采用氧化鋯陶瓷，耐磨損、耐腐蝕且不易產生靜電。PSI-20的處理壓力可達到2067bar，交互容腔結構是固定大小和形狀的，物料受到的剪切力相比閥式更均一穩(wěn)定，故而工藝穩(wěn)定易于放大或重現。

PSI-20通過動力系統(tǒng)內的活塞推動高壓，活塞往復運動，產生一個交替的抽吸，使流體加速，以高速進入交互容腔內，在交互容腔內的微孔道（75μm）中，流體被分散成兩股，進行強烈的高速撞擊、高速剪切。再進入壓力保護容腔（200μm），在撞擊過程中瞬間轉化其大部分能量，從而產生巨大的壓力降，實現高速撞擊、高剪切力、空穴作用、高頻振動等綜合作用，來達到粉碎和解團聚的目的，使得粒徑降低。

準確稱量處方量的原料藥，將其緩慢加入到500mL添加過表活劑（如吐溫80）的超純水中，用剪切機在10000rpm/min下進行高速剪切5-10min，獲得初混懸液。將初混懸液置入PSI-20的進料杯中，使用75μm單槽Y型均質腔，先通過500bar壓力下預均質一次，再使用1500bar壓力進行循環(huán)均質，直至獲得目標粒徑。溫度控制在15-30℃。

如實際制樣壓力與時間關系曲線所示，PSI-20制樣壓力波動僅20bar，明顯優(yōu)于其他均質類設備，從而確保了工藝的穩(wěn)定性。