上海奧法美嘉生物科技有限公司
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1均一性與穩(wěn)定性控制
目前,大約40%的已批準(zhǔn)上市的藥物和90%正在開發(fā)中的藥物,是由難溶性分子組成,屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的Ⅱ類和Ⅳ類。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差、滲透性低、代謝快、安全性和耐受性差等問題,限制了其在臨床中的高效應(yīng)用[1]。將藥物開發(fā)成納米尺寸的制劑有助于增強(qiáng)許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度。市場(chǎng)上已有多種納米藥物劑型,如納米粒、納米晶體、微乳、脂質(zhì)體、脂質(zhì)乳。其中,納米晶制劑占有很大比例。
藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級(jí),當(dāng)藥物以納米尺寸存在時(shí),可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率,減少給藥體積、降低毒副作用,提高生物利用度。另一方面,20-1000 nm 范圍內(nèi)的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透、內(nèi)吞作用和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率,提高其口服生物利用度[2]。
在生產(chǎn)納米晶的過程中,由于表面積增大,使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象,需要添加穩(wěn)定劑減少藥物晶體的聚集,提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。對(duì)納米晶藥物進(jìn)行穩(wěn)定性分析可以篩選分散劑配方。
Alpharmaca
奧法美嘉平臺(tái)提供整套的納米晶藥物均一性和穩(wěn)定性的解決方案,可用于快速評(píng)估、優(yōu)化光刻膠色漿納米晶的配方和工藝:砂(珠)磨機(jī)、高壓微射流均質(zhì)機(jī)對(duì)納米晶藥物進(jìn)行分散均質(zhì)處理、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器分析大粒子濃度,Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析納米晶藥物穩(wěn)定性,Entegris-ANOW濾芯過濾雜質(zhì)及大顆粒。
2納米晶藥物制備方法
納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Bottom-up”技術(shù)和“Top-down”技術(shù)及兩者聯(lián)用技術(shù),聯(lián)用技術(shù)又分為 NanoEdge 和 SmartCrystal技術(shù), 其中 SmartCrystal 技術(shù)包含了不同的專利,由數(shù)種技術(shù)組合而得(H69:即沉淀?高壓均質(zhì)組合技術(shù);H42:即噴干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用;H96:即凍干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用;CT:介質(zhì)研磨法?高壓均質(zhì)組合法),可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑。[3]
“Top-down”技術(shù)又叫分散法,指通過機(jī)械力使大的藥物顆粒減小至納米級(jí)顆粒的方法,主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法,Bottom-up技術(shù)亦稱為“沉淀法”(PrecipitationTechnique),基本原理是從藥物的過飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體,可細(xì)分為溶劑-反溶劑沉淀法、超臨界流體法、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥法等。
分散法通過物理方法(研磨與高壓)將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸,通過這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄,且可控(可以通過研磨時(shí)間的長(zhǎng)短,實(shí)現(xiàn)不同藥物粒徑)。另外由于過程中不需要有機(jī)溶劑,整體操作簡(jiǎn)單,工藝重現(xiàn)性好,易于工藝放大及進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化。成為了整個(gè)納米晶工藝中問世最早,卻一直沿用到今的工藝,經(jīng)久而不衰[4]
無論是通過何種方法制備納米晶藥物,后續(xù)都需要對(duì)其平均粒徑、尾端大顆粒、穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)來篩選配方,PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測(cè)試平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器可用于測(cè)試過大顆粒濃度、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩(wěn)定性。
圖1 光刻膠用色漿均一性解決方案
3納米晶藥物粒度控制
濕法介質(zhì)研磨和高壓均質(zhì)是常見的納米晶制備方法,在納米晶藥物的生產(chǎn)上應(yīng)用廣泛,且均已有上市藥品。介質(zhì)研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備,該方法制備出的產(chǎn)品粒徑分布較窄、粒度均勻,但在制備中可能會(huì)由于研磨罐與研磨介質(zhì)之間的碰撞摩擦導(dǎo)致的尾料損耗會(huì)有產(chǎn)品污染的情況,因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備。[5]
HM&M珠磨機(jī)
常見分散方法的球磨法或砂磨機(jī),在分散時(shí)物料、磨珠與機(jī)體之間的撞擊會(huì)對(duì)納米晶顆粒造成損傷,磨損的材料進(jìn)入物料中會(huì)變成難以除去的雜質(zhì),這對(duì)納米晶的純度產(chǎn)生不利的影響,此外,機(jī)械力過大時(shí)局部升溫過快,也會(huì)導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定,日本HM&M珠磨機(jī)的UAM機(jī)型采用離心分離機(jī)分離珠粒,可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒。珠磨分散加工亞微米至納米級(jí)顆粒,是一臺(tái)多用途珠磨機(jī)。可用于研磨200納米或更少的API制藥化學(xué)品,具有低污染,低損傷的特點(diǎn)??梢砸愿〉牧W訐p傷對(duì)物料進(jìn)行分散,獲得粒子原有特性無損的產(chǎn)品。磨珠磨損少,能減少污染量。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上,易于更換磨珠,拆卸和清洗也十分方便。
HM&M利用離心力制造的珠料分離機(jī),已獲得了日本政府頒發(fā)的“制造業(yè)杰出大師獎(jiǎng)”和“科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)”。
圖2 HM&M珠磨機(jī)
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