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劉磊1在《雙嘧達(dá)莫納米混懸劑的制備與藥物溶出研究》一文中使用PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)制備雙嘧達(dá)莫納米混懸劑（DPM-NPs）,并以均質(zhì)壓力(X1)和均質(zhì)次數(shù)(X2)作為變量因素,以 DPM-NPs粒徑分布(Y)作為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用“中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)”優(yōu)化得到 DPM-NPs的最佳工藝參數(shù)。

1引言

雙嘧達(dá)莫(DPM)為磷酸二酯酶可逆性抑制劑,具有擴(kuò)張冠脈及抗血栓形成作用,臨床主治中風(fēng)術(shù)后并發(fā)癥以及心臟手術(shù)或瓣膜置換術(shù)等。

DPM 為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物,解離常數(shù)pKa為6.4,屬于弱堿性藥物,藥物溶解性具有pH 依賴性,在酸性(pH 值1~4)環(huán)境中藥物溶解度較高,在pH7.0介質(zhì)中溶解度僅為5μg·mL-1,這會(huì)導(dǎo)致已經(jīng)溶解在胃液中的 DPM 隨著胃排空進(jìn)入小腸時(shí)會(huì)析出沉淀,個(gè)體間生物利用度差異性較大(18%~43%),臨床療效不確切。

納米混懸劑(NPs)以少量高分子聚合物和/或表面活性劑作為穩(wěn)定劑,通過機(jī)械性超微粉碎技術(shù)或控制結(jié)晶析出條件將藥物制備成粒徑小于1000nm 且具有良好物理穩(wěn)定性的膠體分散體,NPs粒徑較小,將藥物制備成 NPs后能顯著增加藥物的溶解度和生物利用度。本研究將 DPM 制備成 DPM-NPs,并通過模擬體內(nèi)藥物溶出實(shí)驗(yàn),為 DPM 的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2儀器設(shè)備

高壓微射流均質(zhì)機(jī)

品牌：意大利PSI，PSI-20（實(shí)驗(yàn)、小試型），PSI-40系列（小試、中試型）；Infinity系列（生產(chǎn)型）

原理：高壓微射流均質(zhì)機(jī)通過電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結(jié)構(gòu)均質(zhì)腔中的微管通道，物料流在此過程中受到超高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系分散更加均一，由此獲得理想的均質(zhì)或乳化結(jié)果。

檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)：均質(zhì)腔孔徑和類型、均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)

3樣品制備

DPM-NPs 的制備采用高壓微射流均質(zhì)法制備DPM-NPs。

1

稱取經(jīng)氣流粉碎機(jī)處理過的DPM 原料藥[顆粒累積分布為90%的粒徑(D90)為10.2μm,顆粒累積分布為50%的粒徑(D50)為4.1μm,顆粒累積分布為10%的粒徑(D10)為1.6μm]1.0g加入到含有穩(wěn)定劑的純化水中,介質(zhì)體積為100 mL,攪拌分散均勻

2

通過高剪切分散乳化機(jī)高速剪切10 min,轉(zhuǎn)速為 20000r· min-1,初步減小DPM 粒徑,再將 DPM 分散液通過高壓微射流均質(zhì)機(jī)高壓均質(zhì)處理,在一定的均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)下均質(zhì),即得 DPM-NPs。

3

取 DPM-NPs 2.5mL,置于10mL西林瓶中,加入甘露醇溶解,使甘露醇質(zhì)量濃度為50mg·mL-1,將樣品置于冷凍干燥機(jī)中凍干處理,干燥結(jié)束后加塞密封保存,備用。

根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果確定 DPM-NPs的處方組成,并以均質(zhì)壓力(X1)和均質(zhì)次數(shù)(X2)作為變量因素,以 DPM-NPs粒徑分布(Y)作為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用“中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)”優(yōu)化得到 DPM-NPs的最佳工藝參數(shù)。因素與水平見表1,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2。

4實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

采用“中心復(fù)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)”實(shí)驗(yàn)軟件對(duì)表4中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以評(píng)估均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)對(duì) DPM-NPs粒徑分布的影響程度,結(jié)果見表3。由表3可知,模型 P 值為0.0006,小于0.05,說明模型顯著,可用該模型進(jìn)行分析和預(yù)測(cè);失擬項(xiàng)P 值為0.2502,大于0.05,說明實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高。建立的二元多次擬合方程模型 為:

其中 X1、X2、X1X2和 X12 的P 值均小于0.05,對(duì)粒徑具有顯著影響。

通過繪制效應(yīng)面圖可直觀分析均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)及其相互作用對(duì) DPM-NPs粒徑分布的影響,見圖1。

由圖1可知,當(dāng)均質(zhì)壓力恒定時(shí),隨著均質(zhì)次數(shù)的增加,DPM-NPs的粒徑呈減小趨勢(shì);當(dāng)均質(zhì)次數(shù)恒定時(shí),隨著均質(zhì)壓力的增加,DPM-NPs的粒徑呈減小趨勢(shì)。

本研究要求制備的 DPM-NPs粒徑分布趨于最小化,經(jīng)軟件優(yōu)化得到的最佳制備工藝參數(shù)為:均質(zhì)壓力為18000psi,均質(zhì)8次,預(yù)測(cè)得到 DPM-NPs的粒徑大小為449.5nm。

根據(jù)最佳均質(zhì)工藝參數(shù)制備DPM-NPs,測(cè)得粒徑分布為(438.6±24.7)nm,誤差均在5%以內(nèi),實(shí)驗(yàn)測(cè)定值與預(yù)測(cè)值接近。

5結(jié)論

高壓微射流均質(zhì)機(jī)PSI在使用同種型號(hào)金剛石交互容腔中，使用相同均質(zhì)工藝參數(shù)（均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)），能保證批次間產(chǎn)品的粒徑穩(wěn)定性，有利于放大生產(chǎn)。搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀，可為納米混懸劑的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案。