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1脂質(zhì)納米粒簡介

脂質(zhì)納米粒(Lipid Nanoparticle，LNP)是一種粒徑介于 10-1000 nm 的新型藥物遞送載體，由多種有機(jī)材料、無機(jī)材料、金屬 - 有機(jī)框架或這些材料組合而成，可作為化學(xué)與生物制劑之間傳遞的媒介，脂質(zhì)納米粒包裹藥物可顯著提高藥物的穩(wěn)定性與生物利用度。[1]目前脂質(zhì)納米粒廣泛應(yīng)用于mRNA疫苗遞送、腫瘤治療、抗炎和抗感染藥物載體、治療神經(jīng)退行性疾病、抗瘧等領(lǐng)域。

脂質(zhì)脂質(zhì)納米?？煞譃楣腆w脂質(zhì)脂質(zhì)納米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(Nanostructured Lipid Carriers，NLC)。固體脂質(zhì)脂質(zhì)納米粒（SLN）主要是由固體脂質(zhì)、表面活性劑、有效成分和水制備的膠體顆粒，具有生物相容性好、有機(jī)溶劑使用少、體內(nèi)穩(wěn)定性高、應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。但在儲(chǔ)藏過程中仍存在載藥量低、易凝膠化和藥物泄漏等問題；為此，研發(fā)人員嘗試在固體脂質(zhì)壁材中加入一定量的液體油脂，打亂了原來單純固體脂質(zhì)壁材的有序的晶體結(jié)構(gòu)，負(fù)載活性成分的量得到了提高，也使得晶體結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，不易發(fā)生泄露等現(xiàn)象。[2-3]

圖1 LNP的結(jié)構(gòu)[3]

脂質(zhì)納米粒靶向性研究是藥物遞送熱點(diǎn)研究方向之一，考慮到納米藥物自身性質(zhì)的影響，可通過對(duì)其自身物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行調(diào)控，如粒徑、表面電荷、表面修飾物等，以此來增加脂質(zhì)納米粒藥物的滲透作用。目前還開發(fā)了各種粒徑可調(diào)控的納米遞藥系統(tǒng)，Li 等[4，5]構(gòu)建了一種酸刺激響應(yīng)型脂質(zhì)納米粒，可以在低 pH 條件下將其粒徑從 100 nm 縮減到5 nm。脂質(zhì)納米粒的初始尺寸有利于長時(shí)間的血液循環(huán)，當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤部位后，酸性環(huán)境刺激脂質(zhì)納米粒發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，粒徑縮小，有助于脂質(zhì)納米粒外滲和組織滲透。除 pH 響應(yīng)外，腫瘤組織處特異的酶環(huán)境、腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境和光、熱、磁等外部刺激都可以用于調(diào)控納米藥物的粒徑和表面電荷。[5]

除平均粒徑外，脂質(zhì)納米粒的尾端大顆粒和過小顆粒也會(huì)影響納米藥物的效果，尾端大顆粒容易造成脂質(zhì)納米粒聚集，影響藥物的穩(wěn)定性和安全性，小顆粒（＜5nm）會(huì)被直接臟快速地過濾清除，影響藥物的有效性。過濾可有效減少脂質(zhì)納米粒藥物中的大顆粒和雜質(zhì)，提高脂質(zhì)納米粒藥物的穩(wěn)定性。

奧法美嘉平臺(tái)提供整套的脂質(zhì)納米粒均一性和穩(wěn)定性的解決方案，可用于快速評(píng)估、優(yōu)化脂質(zhì)納米粒的配方和工藝：高壓微射流均質(zhì)機(jī)、微流控技術(shù)對(duì)脂質(zhì)納米粒進(jìn)行均質(zhì)乳化分散處理、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器分析大粒子濃度，Lum穩(wěn)定性分析儀快速分析脂質(zhì)納米粒藥物穩(wěn)定性，Entegris-ANOW濾芯過濾雜質(zhì)及大顆粒。

2脂質(zhì)納米粒的制備技術(shù)

傳統(tǒng)的脂質(zhì)納米粒制備技術(shù)，包括乙醇注入法、薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、凍融法等，存在粒徑分布廣和批間重復(fù)性大等問題，對(duì)藥物開發(fā)的臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)具有很大的影響。為了解決傳統(tǒng)制備方法的弊端，微流控混合技術(shù)、高壓微射流技術(shù)、高壓均質(zhì)等新型制備技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

高壓微射流制備方法：制備水相、油相，經(jīng)過混合、剪切步驟形成初乳，初乳經(jīng)微射流均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，而后除菌過濾得到脂質(zhì)納米粒。

微流控混合技術(shù)制備方法：制備水相、油相，將水相油相經(jīng)過微流控均質(zhì)乳化后，除菌過濾得到脂質(zhì)納米粒。

無論是通過何種方法制備脂質(zhì)納米粒藥物，后續(xù)都需要對(duì)其平均粒徑、尾端大顆粒、穩(wěn)定性進(jìn)行檢測來篩選配方，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測試平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器可用于測試大顆粒濃度、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下脂質(zhì)納米粒藥物的穩(wěn)定性。

圖2 高壓微射流法制備脂質(zhì)納米粒

圖3 微流控混合技術(shù)法制備脂質(zhì)納米粒

3脂質(zhì)納米粒的粒徑控制

脂質(zhì)納米粒的粒徑與其靶向性和有效性緊密相關(guān)，粒徑小且分布窄是脂質(zhì)納米粒藥物的理想粒徑。微流控技術(shù)通過微米通道控制流體的流動(dòng)和混合，具有良好的單分散性、可控性及重現(xiàn)性，可改善脂質(zhì)納米粒的均一性和藥物包封效率，并實(shí)現(xiàn)高通量生產(chǎn)，已成功應(yīng)用于Covid-19 mRNA 疫苗的制備[6]。高壓微射流均質(zhì)技術(shù)使物料在高壓作用下以高速度流經(jīng)腔體，經(jīng)過剪切、碰撞、空穴效應(yīng)等物理作用降低脂質(zhì)納米粒的平均粒徑，可對(duì)脂質(zhì)納米粒初乳進(jìn)一步均質(zhì)分散。

高壓微射流均質(zhì)機(jī)

PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)（小試兼中試型）采用固定結(jié)構(gòu)的均質(zhì)腔，通過電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道，物料流在此過程中受到高剪切力、高碰撞力、空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質(zhì)、分散、去團(tuán)聚的結(jié)果。

圖4 PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)